Механизмы действия основных классов химических канцерогенов

Полициклические ароматические углеводороды

Бензо[α]пирен – типичный пример соединения, которое может участвовать в

обмене веществ на разных стадиях. Это пятикольцевое соединение имеет 11 участков гидроксилирования и 4 участка образования диолов. Так же могут образовываться хиноны.

Один из наиболее активных метаболитов БП 7,8-дигидродиол-9,10 эпоксид взаимодействует с ДНК с образованием аддукта.

Нитрозоамины

Важность нитрозоаминов как объекта токсикологии стала очевидной в 1950-е годы, когда было показано, что диметилнитрозамин, промышленный растворитель, способен вызывать повреждение печени у машинистов. В 1960-е годы были зарегистрированы множественные случаи отравления овец, связанные с образованием в их пище, обогащенной рыбой (содержащей высокое количество аминов), нитрозаминов. Вскоре было показано, что

нитрозамины являются мощными канцерогенами для животных. Было изучено около 300 нитрозаминов, из которых 90% проявляли канцерогенные свойства. Все протестированные виды, включая лабораторных животных и обезьян, оказались восприимчивыми к нитрозаминам. Все это явилось предпосылкой для их тщательного изучения.

Нитрозоамины используемые в различных областях промышленности, представлены во множестве потребительских товаров (напитки, косметика, табачные изделия). По мере изучения многих стадий образования нитрозоаминов были предприняты шаги для уменьшения степени риска,

например, путем использования альтернативных промышленных процессов. Нитрозоамины формируются и эндогенно, из аминов и нитратов (или нитритов), содержащихся в нашей пище. Ограничение нитратов и нитритов приводит к значительному снижению уровня нитрозаминов. Нитрозамины быстро формируются из вторичных аминов и азотистой кислоты, а соответствующие N-нитрозосоединения - из первичных аминов. Донором нитрогруппы является ангидрид азотистой кислоты. Поэтому скорость прямой реакции пропорциональна квадрату концентрации азотистой кислоты. Скорость реакции зависит от концентрации вторичных аминов, квадрата концентрации азотистой группы и константы, связанной с рН. Скорость реакции увеличивается в кислых условиях (после превращения нитрита в азотистую кислоту), но амины активны в депротонированной форме, которая преобладает при высоких рН. В результате для многих аминов оптимальным является рН 2-4, близкий к рН желудка.

Одной из наиболее опасных реакций, которой подвергаются нитрозамины, является гидроксилирование по α-углероду (следующему за функциональной группой N-NO). В результате образуется нестабильный продукт, который подвергается спонтанному распаду с образованием альдегидов (по сайту гидроксилирования), алкилирующих агентов (где активным является негидроксилированный α-углерод), N2 и –ОН. Алкилирующие агенты могут

реагировать с гидроксидами (или водой) или глютатиономи, таким образом, происходит их детоксикация. Однако их реакции с ДНК часто лежат в основе канцерогенных эффектов у животных. Известно, что человеческий организм способен метаболизировать нитрозамины путем α-гидроксилирования. Следовательно, нет оснований надеяться, что человек нечувствителен к нитрозаминам как к канцерогенам.

Ароматические амины

Этот класс канцерогенов является достаточно хорошо изученным.

Токсичность ариламинов в основном обусловлена их гидроксилированием. При естественном уровне ариламинов их гидроксилирование не представляет угрозы для организма, тогда как люди, получающие дозы ариламина, превышающие критический уровень

(несколько грамм), ежедневно составляют группу риска с возможностью появления рака почек через несколько лет.

Первое прямое доказательство, что метаболиты канцерогена являются более

канцерогенными, чем исходная молекула, было продемонстрировано учеными Миллер на примере 2-флуоренилацетамида. Они показали, что N-гидроксилированный метаболит этого канцерогена обладал гораздо более высоким канцерогенным потенциалом, чем 2-флуоренилацетамид и гидроксилированные по кольцу метаболиты. К настоящему времени общепринято считать, что N-гидроксилирование широкого круга канцерогенных N-замещенных ароматических соединений является путем активации этих соединений.

Афлатоксин В1

Афлатоксины – ядовитые вещества, вырабатываемые плесневыми грибами, главным образом Aspergillus, оказывают токсическое действие на печень некоторых видов млекопитающих, птиц, рыб. Афлатоксин В1 – продукт жизнедеятельности плесневого гриба Aspergillus flavus, который размножается на зерне при высокой влажности и теплых условиях. Это вещество считается одним из факторов гепатоцеллюлярной карциномы

человека - опухоли, появляющейся с большой частотой в некоторых регионах земного шара (Китай, Мозамбик, Сенегал, Мексика). Географические вариации появления этой болезни коррелировали с различиями в экспозиции некоторыми потенциальными этиологическими

агентами, такими как вирус гепатита В, химические канцерогены, включая пищевые микотоксины, а также алкогольный цирроз печени, причем хроническая инфекция вирусом гепатита В и экспозиция афлатоксином В1 представляют синергический фактор риска.

Недавно была показана мутация в 249 кодоне гена р53 в клетках гепатоцеллюлярной карциномы человека, вызванной приемом пищи, содержащей афлатоксин В1, причем частота этой мутации составляла около 50%. Эта мутация была обнаружена и в образцах печени здоровых людей, проживающих в областях с повышенным содержанием этого токсина, из чего был сделан вывод о том, что данное молекулярное событие возникает на ранних стадиях развития гепатоцеллюлярной карциномы. Было также доказано, что развитие цитотоксических и генотоксических эффектов афлатоксина В1 происходит лишь после его биоактивации цитохромом Р450. Некоторые цитохромы Р450 человека, такие как CYP1A2, CYP 2A6, CYP2B6 и CYP3A4 метаболизируют этот токсин в реакции эпоксидирования двойной связи терминального фуранового кольца, в результате чего образуется электрофильный метаболит, способный алкилировать нуклеиновые

кислоты.

Гетероциклические амины

Метод Эймса, предложенный в 1970-х, несмотря на свои значительные ограничения, обеспечил быстрый и недорогой способ анализа уровня канцерогенности химических веществ без вовлечения лабораторных животных и позволил увеличить скорость их очистки. Так, были довольно быстро протестированы компоненты табачного дыма и доказан их мутагенный эффект для бактерий. Далее был исследован дым, образующийся при приготовлении мяса, который также оказался сильным мутагеном. До этого, в 1939, было показано, что органические соединения, образующиеся в процессе жаренья лошадиного мяса, вызывают у мышей рак молочной железы, предположительно за счет формирования при этом ПАУ. В 1970-х эти исследования были продолжены. Появилось предположение, что источником канцерогенных агентов являются не ПАУ, а аминокислоты и белки, содержащиеся в мясе. При изучении этих компонентов был идентифицирован класс мутагенных гетероциклических аминов. Например, сильными мутагенами являются образующиеся изтриптофана агенты Trp-P-1 и Trp-P-2. Это послужило поводом для тщательного систематического изучения всех аминокислот. Гетероциклические амины образуются при пиролизе аминокислот, содержащихся в белках.

Другой важный класс мутагенов был идентифицирован при изучении смеси

аминокислот с креатинином и моносахаридами. Эти ингридиенты содержатся в сыром мясе и гораздо более эффективны в комбинации, чем поодиночке, в отношении появления мутагенных

свойств при приготовлении пищи. Для образования мутагенов критичной является температура приготовления пищи. Так, например, для формирования Trp-P-1 и Trp-P-2 требуются более высокие температуры, чем для дериватов фенилаланина, поэтому последние более широко распространены в США. Для снижения риска представляется возможным

ограничение хорошо приготовленного и прожаренного мяса в пище.

В неметаболизированном виде гетероциклические амины не активны, не проявляют мутагенных и канцерогенных свойств. Их активация происходит при гидроксилировании аминогруппы. Гидроксиламин в некоторых случаях нестабилен и теряет воду с образованием активного иона, способного формировать аддукты с макромолекулами, такими, как ДНК и белки. Чаще гидроксиламин подвергается конъюгации с сульфатом или ацетатом. Такие

конъюгаты подвергаются выведению из организма. Тканевая специфичность действия гетероциклических аминов связана, таким образом, с ферментами 1 фазы (гидроксилирование) и 2 фазы (конъюгация) метаболизма ксенобиотиков и с ферментами системы репарации ДНК. В клетке существует несколько ферментных путей, ответственных за превращение нитрогруппы в аминогруппу. Например, нитрогруппа может быть последовательно превращена в нитрозо, затем гидроксиламин и, наконец, в амины.

Гетероциклические амины являются субстратами для цитохрома Р450 (главным образом для CYP1A2). Они подвергаются N–деалкилированию (вслучае содержания N-алкильных групп) или N-гидроксилированию экзо-аминогрупп с образованием арилгидроксиаминов.

Последние могут далее подвергаться действию N,O-ацетил- трансфераз или

сульфотрансфераз. В результате образуются высокоактивные N-ацетокси- и N-сульфо-эфиры, которые образуют аддукты с ДНК.

Эпидемиологические исследования показали строгую корреляцию между факторами питания и возникновением рака, причем некоторые сообщения предполагают взаимосвязь между потреблением пережаренного мяса и определенными типами рака человека.

Поиск по сайту: