Противогрибковые макролиды (полиены)

2. Противогрибковые и антипротозойные макролиды харак­теризуются наличием в их структуре большого по размерам лактонного кольца из 30 и более атомов с гидроксильными заместителями, содержа­щего последовательность из 4—7 сопряженных двойных связей. По этой причине их называют полиенами. Взаи­модействуя со стеринами, полиены нарушают целостность плаз­матической мембраны. Поэтому они не действуют на бактерии, которые не содержат стеринов в мембране, а активны только в. отношении грибов и некоторых простейших. Токсичность полиенов ограничивает их применение случаями наиболее серьезных заболеваний. Самым известным представителем этой группы яв­ляется гептаен амфотерицин В. Это гептаен (рис. 5.29) с кольцом из 38 углеродных атомов, образуемый культурой Streptomyces nodosus. Он очень активен п отношении некоторых, патогенных грибов.

Эти макролиды характеризуются очень большими размерами лактонного кольца (от 26 до 38 атомов) и наличием системы сопряженных двойных связей (от 3 до 7), поэтому в целом их называют лолиенами, в частности триенами, тетраенами и т., д.

Свойством, общим для всех соединений этого класса, являет­ся наличие у атомов кольца нескольких гидроксильных групп в положениях напротив двойных связей (см., например, структуру

К таким полиенам отно­сится и нистатин. Послед­ний используется наиболее широко. Нистатин — тетраен, но как по размерам кольца, так и по другим особенностям структуры он весьма напоминает гептаены.

----------------------------------------------------------------------------------------------------

25.Пептидные антибиотики

Как ясно из названия, эти антибиотики состоят из аминокис­лотных остатков, связанных пептидными связями. Они важны с исторической точки зрения, поскольку почти все первые анти­биотики принадлежали именно к этому классу соединений.

Рис. Структура полимиксина В (Х=0-фенилаланин). 6-МО — 6-метилоктановая кислота, DAB — 2,4-диаминомасляная ниглота, →пептидная связь (СО—NH).

В химическом отношении это весьма гетерогенная группа ве­ществ, отличающихся от белков меньшей молекулярной массой (порядка 10³ дальтон) и тем, что они часто 1) содержат D-аминокислоты; 2) содержат некоторые необычные аминокислоты (N-метиламинокислоты, ß-аминокислоты и т. д.); 3) представ­ляют собой циклические соединения; 4) содержат гетероцикли­ческие кольца (часто тиазольные).

С точки зрения биологических свойств (антибактериальной активности, механизма действия, токсичности) эта группа еще более гетерогенна. Ее можно подразделить на подгруппы, по­скольку некоторые особенности структуры связаны с механизмами действия.

Полимиксин В весьма интересен в том отноше­нии, что он действуют только на грамотрицательные бактерии. Он образуются штаммами бацилл. Полимиксин В обычно используют в форме сульфата для внутримышечного или внутривенного введения. Препарат применяют для лечения только тяжелых инфекционных заболеваний, вызываемых такими микроорганизмами, как Pseudomonas, которые устойчивы к другим менее токсичным антибиотикам. Устойчивые штаммы появляются редко.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 26. Аминогликозиды

Это очень большой класс антибиотиков, образуемых некоторыми штаммами Streptomyces, Micromonospora и Bacillus. Все антибиотики этого класса очень близки по своим химическим и биологическим свойствам и по механизму действия. По химической структуре это аминоциклитолы (циклогексан с гидроксильными и амино- или гуанидино-заместителями) с гликозильными заместителями по одной или нескольким гидроксильным группам. Благодаря такой структуре аминогликозиды имеют основные свойства, хорошо растворимы в воде и плохо растворимы в липидах. Отсюда ясно, почему аминогликозидные антибиотики плохо всасываются при приеме внутрь, и их транспорт через бактериальную мембрану, по-видимому, осуществляется за счет специфического активного механизма, а не в результате простой пассивной диффузии. Аминогликозидные ан- биотики можно разделить на несколько групп в соответствии с природой аминоциклитола. К аминогликозидным антибиотикам относятся: стрептомицин, неомицин, канамицин, гентамицин и нект. др.

Стрептомицин (рис.1) был открыт в 1944 г. благодаря тщательно спланированной программе поиска антибиотиков, активных в отношении грамотрицательных бактерий. Помимо того что он обладает высокой активностью в отношении грамотрительных бактерий (за исключением некоторых штаммов Proteti и некоторых малочувствительных видов Pseudomonas), стрептомицин в низких концентрациях подавляет рост Mycobacterium tuberculosis. Это первый эффективный препарат для леченш туберкулеза. Он активен также в отношении стафилококков.

Формально аминогликозидные антибиотики следует называть не полимерами, а олигомерами, поскольку они состоят из немногих мономерных единиц, обычно из трех или четырех. Эти единицы представляют собой циклический многоатомный спирт с шестью углеродными атомами и несколько сахаров, связанных гликозидными связями. Обычно некоторые гидроксильные группы циклитола и сахаров бывают замещены аминогруппой или замещенной аминогруппой, что и дало название этому классу антибиотиков. По некоторым своим особенностям эти структуры напоминают полисахариды бактериальной капсулы и клеточной стенки, например липополисахариды клеточной стенки представителей семейства Enterobacteriaceae с их длинными цепями аминосахаров и аминоспиртов. Можно предположить поэтому, что аминогликозидные антибиотики синтезируются с помощью уже изученных путей биосинтеза бактериальных полисахаридов. Их биосинтез можно разделить на две стадии 1) последовательность реакций, приводящих к превращению глюкозы в индивидуальные звенья, составляющие цепь; 2) полимеризацию этих звеньев путем образования гликозидных связей.

Реакции, в которых один сахар превращается в другой обычно происходят без перестройки порядка расположения углеродных атомов. И в циклитолах порядок углеродных атомов такой же, как в молекуле глюкозы. Циклитолы образуются путем замыкания связи между атомами С-1 и С-6. В первичном метаболизме сахара превращаются далее в сахарофосфаты или чаще в сахара, этерифицированные в положении 1 нуклееотиддифосфатом (или дезоксинуклеотиддифосфатом), как классическом примере превращения UDP-глюкозы в UDP-галактозу. Этерификация в положении 1 нуклеотиддифосфатом является также обычным путем активации сахара, которая необходима для образования гликозидной связи и, следовательно, для олигомеризации или полимеризации. J

Мы хотим подчеркнуть, что во всех изученных до сих пор случаях биосинтеза аминогликозидных антибиотиков можно| было показать, что индивидуальные единицы образуются из глюкозы без перестройки порядка расположения углеродных атомов. Однако пока не удалось прямо доказать, что гликозидная связь образуется после этерификации нуклеотиддифосфатами, хотя косвенные данные на этот счет имеются и нет никаких причин предполагать наличие другого механизма.

Главные аминогликозидные антибиотики можно разделить на группы в соответствии со структурой их аминоциклитола (табл. 5.1). Несмотря на структурное сходство, биосинтез ря ных аминоциклитолов совершенно различен.

Молекулу стрептомицина можно рассматривать как три- сахарид, образованный из стрептидина (аминоциклитола), L- стрептозы и N-метил-L-глюкозамина. Лучше всего изучен биосинтз стрептидина.

Рис. 1 Синтез стрептидина.

Рис. 2 Биосинтез стрептомицина. NuDP — нуклеотиддифосфат, dTDP — дезокситимидиндифосфат.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

27.Цефалоспорины

Поиск по сайту: