АвтоАвтоматизацияАрхитектураАстрономияАудитБиологияБухгалтерияВоенное делоГенетикаГеографияГеологияГосударствоДомДругоеЖурналистика и СМИИзобретательствоИностранные языкиИнформатикаИскусствоИсторияКомпьютерыКулинарияКультураЛексикологияЛитератураЛогикаМаркетингМатематикаМашиностроениеМедицинаМенеджментМеталлы и СваркаМеханикаМузыкаНаселениеОбразованиеОхрана безопасности жизниОхрана ТрудаПедагогикаПолитикаПравоПриборостроениеПрограммированиеПроизводствоПромышленностьПсихологияРадиоРегилияСвязьСоциологияСпортСтандартизацияСтроительствоТехнологииТорговляТуризмФизикаФизиологияФилософияФинансыХимияХозяйствоЦеннообразованиеЧерчениеЭкологияЭконометрикаЭкономикаЭлектроникаЮриспунденкция

ЭСК в изучении функций Нох-генов

Читайте также:
  1. I. Составление дифференциальных уравнений и определение передаточных функций
  2. IIІ Исследование функций
  3. Ms Excel: мастер функций. Логические функции.
  4. Автоматизация функций в социальной работе
  5. Алгоритм метода сопряжённых направлений Пауэлла для оптимизации квадратичных функций.
  6. Алгоритм построения графиков функций вида
  7. АНАЛИЗ ФУНКЦИЙ СПЕЦИАЛИСТОВ ПО СТРАТЕГИЧЕСКОМУ МЕНЕДЖМЕНТУ И ПОЛНОМОЧИЙ ОРГАНОВ УПРАВЛЕНИЯ ОРГАНИЗАЦИИ, ПРИНИМАЮЩИХ СТРАТЕГИЧЕСКИЕ РЕШЕНИЯ.
  8. Анализ функций управления
  9. Анатомо-физиологические основы саморегуляции функций организма.
  10. Аргументы финансовых функций Excel анализа инвестиций
  11. Аргументы финансовых функций Excel анализа ценных бумаг
  12. Б) Вычисление тригонометрических функций.

Как уже упоминалось, некоторые линии ЭСК и ТК мышей характеризовались высокой частотой хромосомных перестроек, иногда анеуплоидией, которые попутно заканчивались образованием иммортализованных линий. Взаимосвязь между иммортализацией и генетическими перестройками приобрела особый интерес, поскольку впервые наметилась взаимосвязь между аномалиями органогенеза (дисрегуляция Нох-генов) и внутриутробным карциногенезом. Характерно, что главные 4 группы Нох-генов расположены на четвертой хромосоме человека и мыши Возникновение первичного кроветворения в желточном мешке связано с экспрессией Нох-генов. Если обычные клоны эритро- и миелопоэза характеризовались умеренной экспрессией Нох-1 гена (миелопоез) и Нох-2 гена (эритропоез), то возникновение иммортализованныых линий из упомянутых клонов сопровождалось увеличением экспрессии как Нох-1, так и Нох-2 (Vieille-Grosjean I., Roullot V., Courtis G.,1992)

Первый вариант хромосомных перестроек связан с перносом онкогенов в область экспресии ранних генов органогенеза. Чаще всего такие перестройки выявлялись появлением иммортализованных клонов в провизорной кроветворной системе (желточный мешок, фетальная печень). Второй вариант малигнизации прогениторных клеток кроветворения – образование новых химерных белков в результате слияния двух генов в один. Образование таких «гибридных» молекул, особенно из факторов генетической транскрипции (TAL1 (SCL), LMO2, AML1, CBF) приводил к иммортализации отдельных прогениторных клеток в миелоидных или эритроидных клонах. Самой распространенной молекулярной «химерой» (более 20% случаев пре-В-прогениторной лейкемии детей) оказалась новая гибридная молекула E2A-PBX1. 80 % случаев такого заболевания эффективно контролируется хемиотерапией. Другая гибридная конструкция из двух слившихся белков TEL-AML1 обнаружена лишь в 20 % случаев лейкемии у детей. Характерно, что главным средством лечения является ретиноевая кислота – универсальный индуктор дифференцировки ЭСК, останавливающей митозы прогениторных клеток.

Далее выяснилось, что аномалии экспрессии генов сегментации и гомеозиса в провизорных клонах зародыша также ведут к онкогенезу зародышевых клеток.

Избыточная экспрессия гена НохВ4 (в том числе, на почве транслокации) вызывает перепродукцию незрелых прогениторных популяций в гематогенных клонах. Мыши, родившиеся с такой аномалией развития, имеют миелоидную дисплазию, спленомегалию, ограниченный срок жизни. Избыточная экспрессия гена Нох –А10 ведет к неконтролируемой пролиферации колоний мегакариоцитов, с одновременным уменьшением прогениторных популяций моно- и лимфо-ряда.



У детей, как и у млекопитающих выявлены формы лейкоза, при котором в иммортализованных клонах чаще всего экспрессированы следующие Нох- гены: MLL, MLL-AF9, MLL-AF4, trx-G, Bmi-1. Часто подвергается перестройке с последующей фузией Нох-А9 ген. Пока не ясно, каким образом отклонения в экспрессии Нох-генов ведут к иммортализации клонов стволовых/прогениторных клеток в зародышах. Возможно, что возникающие дефектные, аномальные клетки ускользают от апоптоза.

Ген эритропоетина и Нох-В6 ген расположены на одной хромосоме и подвержены одновременной экспрессии в разных органах кроветворения у зародышей (Zimmerman F.,Rich I.N.,1997). Существенно, что одновременная экспрессия Нох-В6 и эритропоетина обнаружена в эритропоетических клонах in vitro. Экспрессия генов не выявлена в стволовых, но показана в митотических прогениторных клетках.

Известно, что ген Pten контролирует синтез белка-супрессора опухолевого роста. Показано, что нейросферы, изолированные из мозга зародышей мыши Pten-/-, характеризуются более интенсивной пролиферацией прогениторных клеток в культуре.

Избыточная экспрессия НохА9 вместе с Рвх вызывает иммортализацию гематогенных клеток (Schnabel C.A., Jacobs Y., Clearly M.L., 2000)

Региональная экспрессия НохА5 и НохВ7 генов в клонах стволовых клеток волосяных фолликул связана с подавлением региональной дифференцировки прогениторных клеток (LaCelle P.T., Polakowska R.R., 2001). Иммортализацию CD34+ гематогенных стволовых клеток in vitro можно вызвать трансфекцией гена Нох-С4 в комбинации с ретровирусным вектором (Daga A., Podesta M., Capra M.C. et al.,2000). Скорость пролиферации трансфицированных клонов возрастала в 10-13 раз.

‡агрузка...

Делеция гена Wnt7 – master gene рестрикционного созревания альвеолярного эпителия легких связана с множественными случаями раннего канцерогенеза альвеолярного эпителия (Calvo R., West J., Erickson P. et al., 2000). В зародыше экспрессия Wnt7 автоматически сопряжена с включением следующих генов: Нох-А1, Нох А7, Нох-А9, Нох-А10, Нох –В9, контролирующими организованный морфогенез эпителия альвеол. При выключении Wnt7 и сопряженном выключении упомянутых Нох-генов наблюдается неорганизованный и нелимитированный рост альвеолярного эпителия, который приводит к образованию типичных опухолей в легких уже во внутриутробном развитии.

У мышей Нох-В6-/- резко увеличена доля незрелых прогениторных клеток в эритроидных ростках (Kappen C., 2000). С помощью пересадок ЭСК подсчитано, что закаладка эпителиальной части тимуса развивается из 900 founder cells, которые в зародыше мыши сохраняются в дормантносм состоянии на 16-18 дне внутриутробного развития. Пересадки «блоков» этих прогеиторных клеток вызывает быструю реконструкцию поврежденной железы реципиента (Rodewald .R., Paul S., Haller S. et al., 2001). У зародышей мыши Нох11-/- нарушается формирование селезенки. Стромальные Нох11-/- клетки концентрируются в виде неорганизованного конденсата между желудком и поджелудочной железой, мутантные клетки плохо пролиферирует и пркатически не мигрируют в зачаток селезенки (Kanzler B., Dear T.N., 2001)

 


1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 |


При использовании материала, поставите ссылку на Студалл.Орг (0.006 сек.)