Теломеры – «молекулярные часы клетки»

Особенностью репликации линейных молекул ДНК эукариот является сложность репликации концевых отделов материнских цепей. Отстающая цепь репликативной вилки в синтезе ДНК не может синтезироваться до 5'-конца в отсутствие праймера, который, в свою очередь, не образуется непосредственно на концевом фрагменте. Потери концевой ДНК делают невозможной бесконечную пролиферацию. Принято считать, что эта особенность лежит в основе «молекулярных часов», определяющих продолжительность жизни соматических клеток Хромосомы позвоночных оканчиваются последовательностью ТТАGGG, которая повторяется сотни и тысячи раз. Эти повторяющиеся последовательности получили название теломеры. Существование специальных структур на концах хромосом было постулировано в 1938 году классиками генетики, лауреатами Нобелевской премии Барбарой Мак-Клинток и Германом Мёллером. Независимо друг от друга они обнаружили, что фрагментация хромосом (под действием рентгеновского облучения) и появление у них дополнительных концов ведут к хромосомным перестройкам и деградации хромосом. В сохранности оставались лишь области хромосом, прилегающие к их естественным концам. Лишенные концевых теломер, хромосомы начинают сливаться с большой частотой, что ведет к тяжелым генетическим аномалиям. Следовательно, заключили они, естественные концы линейных хромосом защищены специальными структурами. Г. Мёллер предложил называть их теломерами (от греч. телос - конец и мерос – часть). В последующие годы выяснилось, что теломеры не только предотвращают деградацию и слияние хромосом (и тем самым поддерживают целостность генома хозяйской клетки), но и, по-видимому, ответственны за прикрепление хромосом к специальной внутриядерной структуре [своеобразному скелету клеточного ядра], называемой ядерным матриксом. Таким образом, теломеры играют важную роль в создании специфической архитектуры и внутренней упорядоченности клеточного ядра. Наличие на концах хромосом специальной теломерной ДНК позволяет решить и так называемую проблему концевой недорепликации ДНК.

Соматические клетки теряют от 50 до 200 нуклеотидов при каждом клеточном делении, что и является основой молекулярного механизма, определяющего продолжительность жизни этих клеток. В противоположность соматическим смертным клеткам, то есть клеткам, обладающим пределом размножения in vitro, большинство «бессмертных» клеток, обладающих способностью к бесконечной пролиферации, содержит специальный фермент теломеразу. Теломераза - это фермент, достраивающий свободные 3'- концы хромосом короткими повторяющимися последовательностями (в случае позвоночных - TTGGGG). Теломераза содержит собственную РНК-матрицу (рис.8ю27), поэтому может быть отнесена к обратным транскриптазам.. Используя рибонуклеотид как матрицу, теломераза удлиняет молекулу ДНК, которая затем реплицируется с участием ДНК-полимеразы. Можно предположить, что ингибиторы обратных транскриптаз, такие как азидотимидин и карбовир, могут подавлять ее работу в клетке, вызывая процесс, похожий на старение клеток in vitro и включающий в себя постепенное прекращение пролиферации и специфическое изменение морфологии клеток

Рис.8.27.Синтез теломеров при участии теломеразы.

Поиск по сайту: