 |
юБРНюБРНЛЮРХГЮЖХЪюПУХРЕЙРСПЮюЯРПНМНЛХЪюСДХРаХНКНЦХЪаСУЦЮКРЕПХЪбНЕММНЕ ДЕКНцЕМЕРХЙЮцЕНЦПЮТХЪцЕНКНЦХЪцНЯСДЮПЯРБНдНЛдПСЦНЕфСПМЮКХЯРХЙЮ Х ялххГНАПЕРЮРЕКЭЯРБНхМНЯРПЮММШЕ ЪГШЙХхМТНПЛЮРХЙЮхЯЙСЯЯРБНхЯРНПХЪйНЛОЭЧРЕПШйСКХМЮПХЪйСКЭРСПЮкЕЙЯХЙНКНЦХЪкХРЕПЮРСПЮкНЦХЙЮлЮПЙЕРХМЦлЮРЕЛЮРХЙЮлЮЬХМНЯРПНЕМХЕлЕДХЖХМЮлЕМЕДФЛЕМРлЕРЮККШ Х яБЮПЙЮлЕУЮМХЙЮлСГШЙЮмЮЯЕКЕМХЕнАПЮГНБЮМХЕнУПЮМЮ АЕГНОЮЯМНЯРХ ФХГМХнУПЮМЮ рПСДЮоЕДЮЦНЦХЙЮоНКХРХЙЮоПЮБНоПХАНПНЯРПНЕМХЕоПНЦПЮЛЛХПНБЮМХЕоПНХГБНДЯРБНоПНЛШЬКЕММНЯРЭоЯХУНКНЦХЪпЮДХНпЕЦХКХЪяБЪГЭяНЖХНКНЦХЪяОНПРяРЮМДЮПРХГЮЖХЪяРПНХРЕКЭЯРБНрЕУМНКНЦХХрНПЦНБКЪрСПХГЛтХГХЙЮтХГХНКНЦХЪтХКНЯНТХЪтХМЮМЯШуХЛХЪуНГЪИЯРБНжЕММННАПЮГНБЮМХЕвЕПВЕМХЕщЙНКНЦХЪщЙНМНЛЕРПХЙЮщЙНМНЛХЙЮщКЕЙРПНМХЙЮчПХЯОСМДЕМЙЖХЪ
аТФ и аденозин как медиаторы ЦНС
|
вХРЮИРЕ РЮЙФЕ: |
Аденозинтрифосфат (АТФ) обнаружен в высоких концентрациях в сйнаптических пузырьках. Он действует как нейромедиатор, соединяясь с одним из большого (и все увеличивающегося) числа открытых ионотропных или метаботропных пуринергических рецепторов 91). Семейство из семи генов кодирует ионотропные пуринергические рецепторы, относящиеся к Р2Х рецепторам, которые образуют лиганд-активируемые ионные каналы92) (глава 3). Метаботропные P2Y рецепторы сопряжены с G-белками и имеют семь трансмембранных доменов. Они кодируются восемью генами, идентифицированными к настоящему времени93). К пуринергическим рецепторам относятся также рецепторы, взаимодействующие с аденозином, метаболитом АТФ, который действует как модулятор синаптической передачи во многих синапсах94· 95). Известно, что четыре гена кодируют аденозиновые (Р1) рецепторы, которые относятся к метаботропным рецепторам, сопряженным с G-белками96).
Впервые нейромедиаторная функция АТФ и аденозина была открыта в гладкой мускулатуре. Как известно, эти пурины действуют в периферической нервной системе, в том числе в ноцицептивных афферентах97) (глава 17), и выполняют важные функции в клетках внутреннего уха98)--100). Пуринергические рецепторы также обнаружены в мозге, где они осуществляют различные модуляторные воздействия и оказывают влияние на поведение. Например, у трансгенных мышей отсутствие одного типа аденозиновых рецепторов, в норме экспрессируюшихся в базальных ганглиях, приводит к снижению исследовательской активности; самцы таких нокаутных мышей демонстрируют повышенный уровень агрессивности по отношению к новой незнакомой особи того же вида101). Первый клонированный метаботропный АТФ (P2Y) рецептор был получен из мозга цыпленка102). Несколько типов ионотропных (Р2Х) АТФ рецепторов широко представлены в мозге103, 104), некоторые из них найдены на катехоламинергических нейронах105), где они опосредуют пресинаптические эффекты АТФ, высвобождающегося из катехоламин-содержащих сйнаптических пузырьков. Кроме того, что АТФ выполняет функции синаптического модулятора в ЦНС, он действует как основной синаптический медиатор в периферических ганглиях. Антагонист Р2Х рецепторов сурамин блокирует спонтанные и вызванные спнаптические токи в нейронах медиальной уздечки106, 107).
§ 2. Пептидные медиаторы в ЦНС
С тех пор как в 1902 году Бейлис и Старлинг открыли в кишечнике первый гормон — секретин108), был выделен и охарактеризован целый ряд других интестинальных гормонов. Позже было установлено, что интестинальные гормоны, такие как секретин, гастрин, брадикинин, соматостатин и холецистокинин (ССК), являются пептидами. Эти пептиды были найдены в окончаниях автономных аксонов, которые иннервируют кишечник, и в нейронах энтеральной нервной системы (глава 16). С 1950-х годов известно, что определенные нейроны в мозге могут секретировать пептидные гормоны в локальное циркуляторное русло. Например, нервные клетки гипоталамуса выделяют релизингфакторы, которые достигают эндокринных клеток передней доли гипофиза, заставляя их секретировать другие гормоны в общий кровоток109).
Совершенно неожиданным стало открытие в 1970-х годах того, что пептиды, обнаруженные в энтеральной нервной системе, широко распространены в головном и спинном мозге110) Достижения иммунологических, цитохимических и физиологических методов анализа дали возможность продемонстрировать присутствие холецистокинпна, брадикинина, гастрина, вазоактивного интестинального полипептида (V1P), бомбезина (впервые выделенного из кожи лягушки Bombina bombina, упомянутой в его названии) и других кишечных гормонов в разных регионах ЦНС. Во многих случаях было показано, что пептиды могут высвобождаться вследствие стимуляции определенных отделов интактного мозга или срезов мозга111). Напротив, пептиды, обнаруженные сначала в гипоталамусе, позднее были найдены в кишечнике и поджелудочной железе.
302 Раздел П. Передача информации в нервной системе
| Рис. 14.8. Проводящий путь передачи ощущения боли в спинном мозге. (А, В) Клетки ганглия заднего корешка (DRG), которые отвечают на болевые стимулы, высвобождают субстанцию Ρ (SP) и глутамат в синапсах, образованных ими на интернейронах заднего рога спинного мозга. Интернейроны желатинозной субстанции заднего рога, содержащие энкефалин (ENK), блокируют передачу, ингибируя высвобождение медиатора из окончаний клеток DRG. (С) Запись внутриклеточного отведения от клеток ганглия заднего корешка показывает, что знкефалин вызывает снижение длительности потенциала действия. Fig. 14.8. Pathway for Transmission of Pain Sensation in the Spinal Cord. (A, B) Dorsal root ganglion (DRG) cells responding to noxious stimuli release substance Ρ (SP) and glutamate at their synapses with interneurons in the dorsal horn of the spinal cord. Interneurons containing enkephalin (ENK) in the substantia gelatinosa of the dorsal horn block transmission by inhibiting transmitter release from terminals of DRG cells. (C) Intracellular recordings from the dorsal root ganglion cell demonstrate that enkephalin acts by causing a decrease in the duration of the action potential. (C after Mudge, Leeman, and Fischbach, 1979.) | 
|
Субстанция Ρ
Первым намеком на идентичность пептидов центральной и энтеральной нервной системы стал медиатор, известный как субстанция Р112). Субстанция Ρ была впервые выделена фон Эйлером и Гаддумом в 1931 году из кишечника и мозга113). Они показали, что субстанция Ρ вызывает сокращения гладкой мускулатуры. Субстанция Ρ состоит из 11 аминокислотных остатков и является членом небольшого семейства родственных пептидов — тахикининов (также включающего нейрокинины А и В). Были установлены три рецептора нейрокининов (ΝΚ1, ΝΚ2, ΝΚ3), которые принадлежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками114). Субстанция Ρ выполняет функцию медиатора в окончаниях сенсорных аксонов малого диаметра дорзальных слоев спинного мозга, связанных с восприятием боли (ноцицепцией, рис. 14.8, см. также главу 18). Элиминация субстанции Ρ или ее рецептора (ΝΚ1) у трансгенных мышей приводит к снижению болевой чувствительности115· 116). Нокаугаые по ΝΚ1 мыши имеют сниженный уровень территориальной агрессии, которая может быть связана с нормальной экспрессией рецепторов субстанции Ρ и нейрокинина в нервных волокнах и секреторных клетках гипоталамогипофизарно-надпочечниковой оси 117).
опиоидные пептиды
Интерес к пептидам мозга еще более вырос в середине 1970-х годов после двух серий экспериментов, выполненных Костерлицем, Хьюзом, Голдштейном, Снайдером и их коллегами118)--120). Во-первых, они обнаружили в мозге и кишечнике рецепторы, с которыми с высокой специфичностью взаимодействовал морфин. Во-вторых, им удалось найти в мозге пептиды, действие которых было сходным с действием опиатов. Первыми были охарактеризованы пентапептиды энкефалины. Один из энкефалинов известен как мет-энкефалин, а другой — лей-энкефалин, в зависимости от того, какая аминокислота расположена на карбоксильном конце пептида — метионин или лейцин. Другой ключевой находкой стало то. что опиоидные пептиды (пептиды с опиатной активностью) и их рецепторы сконцентрированы в отделах мозга, связанных с восприятием боли. Стиму-
Глава 14. Нейрамедиаторы в центральной нервной системе 303
ляция этих отделов мозга может приводить к анальгезии121), которая снимается налоксоном, веществом, блокирующим опиатные рецепторы. В дальнейшем интерес к пептидам подстегнуло обнаружение в спинном мозге опиоидных нейронов, аксоны которых оканчиваются на терминалях, содержащих субстанцию Р, предположительно участвующих в передаче ощущения боли, и то, что опиаты блокируют высвобождение субстанции Ρ из сенсорных терминален122) (см. рис. 14.8).
Исследование нейронов ганглиев задних корешков спинного мозга в культуре дало ключ к пониманию того, как энкефалины блокируют высвобождение субстанции Р123). Стимуляция этих изолированных нейронов приводит к высвобождению субстанции Р. Энкефалины, благодаря взаимодействию с опиатными b -рецепторами, блокируют высвобождение субстанции Р, активируя кальций-зависимые калиевые каналы и уменьшая длительность потенциала действия124). Другие опиоидные пептиды связываются со вторым подтипом опиатных рецепторов, известных как к -рецепторы. Они уменьшают высвобождение медиатора, ингибируя потенциалзависимые кальциевые каналы125). Оба упомянутые подтипа рецепторов и третий подтип, d-опиоидный рецептор, образуют небольшое семейство сопряженных с G-белками опиоидных рецепторов. Все эти рецепторы способствуют снижению активности аденилатциклазы, уменьшая тем самым концентрацию цАМФ126).
Три типа опиоидных рецепторов могут взаимодействовать с большим числом известных эндогенных лигандов. Все опиоидные пептиды имеют так называемый опиоидный специфический участок на N-конце (Tyr-Gly--Gly-Phe-[Met/Leu]), соединенный с карбоксильным концом пептидами различной длины (от 5 до 31 аминокислотных остатков). Примером такого пептида является b -эндорфин, найденный в гипофизе, мозге, поджелудочной железе и плаценте. Этот пептид, состоящий из 31 аминокислотного остатка, образуется из крупной молекулы, являющейся предшественником для других гормонов, таких как кортикотропин (АКТГ)127). Динорфин А — пептид, состоящий из 17 аминокислотных остатков, значительно отличается от b -эндорфина по своим фармакологическим свойствам и анатомическому распределению128).
Введение энкефалинов в мозг, либо интравентрикулярно, либо непосредственно в ядра, не только воспроизводит анальгетический и эйфорический эффекты опиатов, но и вызывает другие выраженные изменения поведения, такие как мышечная ригидность. Это свидетельствует о том, что, помимо участия в восприятии боли, энкефалины могут оказывать самостоятельное воздействие в центральной нервной системе.
§ 3. Регуляция функций центральной нервной системы биогенными аминами
Имеются четкие доказательства того, что в центральной нервной системе млекопитающих норадреналин, дофамин, 5-гидрокситриптамин (5-НТ или серотонин) и гистамин действуют в качестве медиаторов. Эти биогенные амины (глава 13) найдены в важнейших проводниках сенсорной и моторной систем, так же как и в проводящих путях, обеспечивающих высшие функции. Однако из миллиардов нервных клеток мозга человека лишь небольшое число — только тысячи клеток — содержат биогенные амины. Более того, многие клетки, содержащие эти медиаторы, собраны в кластеры в отдельных регионах ствола мозга. Аксоны нейронов, составляющих эти кластеры или ядра (которые схематически изображены на рис. 14.9-14.12) расходятся практически во все отделы мозга. В некоторых случаях эти клетки образуют синапсы, пресинаптические терминали которых располагаются точно напротив их постсинаптических мишеней; в других местах очевидных постсинаптических мишеней не наблюдается. Такая анатомическая характеристика дает возможность предположить, что важной функцией амин-содержащих нейронов является одновременная модуляция синаптической активности в различных отделах центральной нервной системы. Биогенные амины действуют через метаботропные рецепторы (единственное исключение составляет один тип серотониновых рецепторов)129)--131), что согласуется с их нейромодуляторной ролью.
оНХЯЙ ОН ЯЮИРС: