ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

- Формы выпуска: таблетки LPV/r 100/25 мг и 200/50 мг; раствор LPV/r для приема внутрь, 80/20 мг/мл.

- Режимы дозирования: 400/100 мг х2 раза в сутки или 800/200 мг х1 раз в сутки; раствор для приема внутрь 5 мл х2 раза в сутки или 10 мл х1 раз в сутки. При наличии непереносимости со стороны ЖКТ в некоторых случаях предпочтительнее назначать раствор для приема внутрь; он содержит 42% алкоголя. Режим приема препарата 1 раз в сутки (800/200 мг) оказался терапевтически равноценным стандартному режиму 2 раза в сутки при лечении пациентов, ранее не получавших АРТ; этот режим теперь одобрен FDA, но только для пациентов, ранее не получавших АРВ препараты. Однако при приеме один раз в сутки минимальные уровни препарата ниже и более вариабельны (JID 2004; 189:265), поэтому при лечении пациентов, ранее получавших АРТ, предпочтителен стандартный режим приема препарата (2 раза в сутки).

- СОЦ: 877 долл. в месяц.

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: таблетки можно принимать независимо от приема пищи; раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации отсутствуют; применять с осторожностью.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: таблетки сохраняют стабильность при комнатной температуре. Раствор для приема внутрь сохраняет стабильность до указанного на упаковке срока годности при температуре 2–8° и в течение двух месяцев при комнатной температуре (≤25°C или ≤77°F).

ПРЕИМУЩЕСТВА: мощное противовирусное действие; стойкость лечебного эффекта доказана результатами шестилетних наблюдений; минимальное формирование резистентности вируса к ИП при вирусологической неэффективности терапии, если ранее не применялись другие ИП; комбинированный препарат с ритонавиром; установлена эффективность приема один раз в сутки; часто более эффективен против резистентного к ИП ВИЧ, чем некоторые другие утвержденные к применению ИП, за исключением TPV/r и DRV/r; препарат выбора из класса ИП для применения во время беременности.

НЕДОСТАТКИ: необходимость принимать препарат два раза в сутки, если пациент ранее получал ИП; непереносимость со стороны ЖКТ; гиперлипидемия и другие метаболические побочные эффекты ингибиторов протеазы; необходимость усиления ритонавиром в дозе 200 мг/сут (по сравнению с ATV/r, DRV/r и FPV/r).

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:.

Результаты значимо лучше, чем в группах сравнения (p <0,05).

- Длительное наблюдение (в течение 6 лет): в течение 6 лет велось наблюдение за

63 участниками исследования LPV/r, которые продолжили принимать схему с LPV/r после

окончания исследования. В течение всего периода наблюдения у 62 пациентов уровень ви-

русной нагрузки не превышал 50 копий/мл, а также было зарегистрировано постепенное

увеличение количества лимфоцитов CD4 (через 312 недель средний общий прирост коли-

чества лимфоцитов CD4 составил 528 мкл-1) (CID 2007; 44:749). Конечный средний показатель количества лимфоцитов CD4 у пациентов с исходным количеством лимфоцитов CD4 <50 мкл-1 составил 553 мкл-1. Важность такого длительного наблюдения состоит в том, что на отдельных примерах было получено подтверждение возможности достижения стабильного вирусологического ответа на терапию и продолжающегося восстановления иммунной системы даже у пациентов, начавших получать АРТ на поздних стадиях заболевания.

- Прием LPV/r один раз в сутки. В исследование MO5-730 было включено 633 ранее не

получавших АРТ пациента, которые были рандомизированы в соотношении 3:2 в группу

приема LPV/r 800/200 мг х1 раз в сутки и группу приема LPV/r 400/100 мг х2 раза в сутки;

все пациенты также получали комбинацию TDF/FTC. Результаты через 48 недель проде-

монстрировали сравнимую эффективность режимов приема LPV/r 1 и 2 раза в сутки по

следующим показателям: снижение вирусной нагрузки до уровня ниже 50 копий/мл (77%

против 76%), снижение вирусной нагрузки до уровня ниже 50 копий/мл у пациентов с ис-

ходной вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл (55% против 55%) и прирост количества

лимфоцитов CD4 (+185 мкл-1 против +194 мкл-1) (AIDS Res Hum Retrovir 2007; 23:1505). Изменения уровней липидов крови были сопоставимы в обеих группах. Диарея возникала

чаще при приеме препарата один раз в сутки (17% против 5%) (p=0,01) и представляла

собой самую частую тяжелую нежелательную реакцию. Степень соблюдения режима

приема препаратов отслеживалась с помощью MEMS (электронных таблетниц) и была

лучше в группе приема препарата один раз в сутки по показателю количества принятых доз препарата (99,8% против 92,6%).

- Монотерапия LPV/r. Монотерапии LPV/r было посвящено несколько мелких исследований; в одном из них монотерапия применялась в качестве начальной терапии (MONARK), а в трех других (OK-04, M03-613 и KalMO) пациентов переводили на поддерживающую монотерапию LPV/r после фазы индукционной терапии. Протокол этих трех исследований был практически одинаковый: в течение 6 месяцев пациенты получали стандартную схему ВААРТ, затем пациентов, у которых через 6 месяцев вирусная нагрузка снизилась до уровня <50 копий/мл, рандомизировали в две группы — монотерапии LPV/r или продолжения приема прежней схемы ВААРТ с LPV/r. (см. AIDS 2008; 22:777). По результатам этих исследований были сделаны следующие выводы:

- На фоне монотерапии частота вирусологической неэффективности была значительно

выше, хотя у большинства пациентов, у которых была зарегистрирована вирусологиче-

ская неэффективность терапии, вирусная нагрузка была в пределах 50–400 копий/мл.

- Практически у всех пациентов вирусная нагрузка снизилась до уровня <50 копий/мл

после возвращения к прежней стандартной схеме терапии (возобновления приема Иммунологический ответ (прирост количества лимфоцитов CD4) был сопоставим

- При изучении 50 случаев вирусологической неэффективности мутации резистентности

- ИП были обнаружены в 5 случаях.

- Большинство специалистов считают, что величины выборок в этих исследованиях были недостаточными для того, чтобы учитывать их результаты при разработке клинических рекомендаций.

. ТАБЛИЦаМонотерапия LPV/r

Даны ссылки на публикации результатов этих трех исследований. Обновленные данные по этим исследованиям получены из

следующих источников: Cameron D., 16-я конференция IAS, Торонто, 2006 г., тезисы THLB (M03-613) и Arribas J., 11-я конференция

EACS, Мадрид, 2007 г., тезисы PS3.1 (OK-04).

- Пациенты, ранее получавшие АРТ

- Исследование М98-957 было посвящено схемам спасения. В исследовании приняли

участие 57 пациентов, у которых прежде по крайней мере две попытки лечения ИП-со-

держащими схемами оказались неудачными. В этом исследовании сравнивались ре-

зультаты применения двух режимов дозирования LPV/r (533/133 мг х 2 раза в сутки и

400/100 мг х 2 раза в сутки); препарат применяли в комбинации с эфавирензом. По ре-

зультатам ITT-анализа через 72 недели вирусная нагрузка была <400 и <50 копий/мл у

67% и 61% пациентов соответственно. Ответ на лечение зависел от числа мутаций ре-

зистентности к лопинавиру до начала терапии. Вирусная нагрузка <400 копий/мл была

достигнута у 91% пациентов с 0–5 мутациями, у 71% пациентов с 6–7 мутациями и у

33% с 8–10 мутациями резистентности (Antiviral Ther 2002; 7:165).

- М97-765 — клиническое исследование II фазы, в котором приняли участие 70 пациен-

тов, ранее не получавших ННИОТ, с вирусной нагрузкой 1000–100 000 копий/мл (ме-

диана вирусной нагрузки составляла 10 000 копий/мл, а медиана количества лимфо-

цитов CD4 — 349 мкл-1) на фоне приема ИП-содержащей схемы АРТ. Пациенты

получали LPV/r + NVP + 2 НИОТ. Через 48 недель у 60% пациентов вирусная нагрузка

была <50 копий/мл по результатам ITT-анализа (J Virol 2001; 70:7462).

- BMS 043 — открытое рандомизированное клиническое исследование, в котором

сравнивалась эффективность не усиленного ритонавиром атазанавира (ATV) и LPV/r;

оба препарата назначались в комбинации с двумя НИОТ, выбранными на основании

результатов исследования вируса на резистентность. В исследовании приняли участие

300 пациентов, у которых текущая схема АРТ с ИП была неэффективна, т. е. концентра-

ция РНК ВИЧ составляла ≥1000 копий/мл (2-я конференция IAS, 2003 г., тезисы 117). Ви-

русологический ответ через 24 недели терапии был лучше в группе LPV/r (снижение на

2,11 log10 копий/мл в группе LPV/r и на 1,57 log10 копий/мл в группе ATV, p =0,032). По

результатам ITT-анализа, снижение вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл про-

изошло у 54% в группе LPV/r и у 38% в группе ATV (p =0,008). Различия между пока-

зателями эффективности LPV/r и ATV были более выражены у пациентов, которые в

прошлом получали больше антиретровирусных препаратов или у которых вирус обла-

дал более выраженными резистентными свойствами.

- Исследование RESIST. При анализе подгрупп пациентов, у которых была зарегистрирована неэффективность АРВ препаратов трех классов, было обнаружено, что у пациентов, получавших TPV/r, через 24 недели частота вирусологического ответа (<400 копий/мл) была выше (116/293, 40%), чем у пациентов, рандомизированных в группу LPV/r (62/290, 21%) (Lancet 2006; 368:46). См. стр. 334.

- ACTG 5125 — клиническое исследование эффективности и безопасности замены схемы терапии, в котором пациенты были рандомизированы на две группы: в первой группе пациентам назначили новую схему терапии (LPV/r 533/133 мг х2 раза в сутки + EFV 600 мг х1 раз в сутки), а вторая продолжала получать прежнюю схему — EFV + два НИОТ. Применение схемы АРТ без НИОТ сопровождалось уменьшением липоатрофии и повышением уровней липидов в сыворотке крови; уровень глюкозы в крови не менялся (JAIDS 2007; 21:325)

- A5116 — рандомизированное клиническое исследование, в котором сравнивались схемы

(LPV/r 533/133 мг х2 раза в сутки + EFV 600 мг х1 раз в сутки) и (EFV + два НИОТ) у пациентов, получавших ВААРТ более 18 месяцев, с вирусной нагрузкой <200 копий/мл. НИОТ-содержащая схема АРТ была менее токсичной (по причине токсичности прекратили участие в исследовании 17% и 5% пациентов соответственно; p <0,002), и характеризовалась более высокой частотой вирусологической неэффективности (p =0,09, ITT-анализ) (AIDS 2007; 21:325).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Наличие ≥6 мутаций из перечисленных ниже приводит к снижению противовирусной активности LPV/r: 10F/I/R/V, 20M/R, 24U, 32I, 33F, 46I/L, 47V/A, 50V, 53L, 54V/L/A/M/T/S, 63P, 71V/Y, 73S, 82A/F/T/S, 84V, 90M. К основным («большим») мутациям относятся мутации 32I, 47V/A, 82A/F/T/S, 84A/C (Antimicrob Ag Chemother 2002; 46:2926; J Virol 2001; 75:7462). У большинства штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на терапию LPV/r-содержащей схемой АРТ в качестве первой ИП-содержащей схемы, не обнаруживаются мутации резистентности к LPV/r. Мутации 47A и 32I могут обеспечивать резистентность высокого уровня (Topics HIV Med 2006; 14:125). Мутация I50V, закрепление которой происходит на фоне приема фосампренавира, приводит к существенному снижению чувствительности к LPV. Можно выполнить фенотипирование, чтобы облегчить интерпретацию генотипического анализа. Мутация 63P часто встречается у пациентов, не получавших ИП; эта мутация в комбинации с другими мутациями резистентности к

ИП увеличивает частоту неэффективности терапии LPV/r (Topics in HIV Med 2003; 11:92).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

- Биодоступность. Существенной разницы между показателями AUC и Cmax лопинавира

после приема таблеток LPV/r на полный и на пустой желудок не обнаружено. Прием рас-

твора LPV/r вместе с умеренно жирной пищей увеличивает AUC лопинавира на 80%. До-

бавление ритонавира приводит к существенному увеличению концентраций, AUC и Т1/2

лопинавира, что обусловлено ингибированием изоферментов 3A4 цитохрома Р450. Сред-

ние концентрации LPV в плазме крови в состоянии равновесия при одновременном приеме ритонавира в 15–20 раз выше по сравнению с приемом без ритонавира (в данном случае речь идет об использовании ритонавира в качестве фармакологического усилителя, а не антиретровирусного препарата). Препарат активно связывается с белками, однако его способность проникать через гематоэнцефалический барьер обеспечивает концентрацию в

ЦНС выше IC50 (AIDS 2005; 19:949).

- Т1/2: 5–6 часов.

- Метаболизм и выведение: в основном метаболизируется изоферментами 3А4 цито-

хрома Р450. При приеме LPV/r происходит ингибирование изоферментов 3A4 в меньшей

степени, чем при приеме ритонавира в терапевтической дозе, и в той же степени, что и при приеме индинавира. Исходя из фармакокинетики APV можно предположить, что LPV/r после достижения устойчивой концентрации индуцирует изофермент 3A4. Менее 3% препарата выделяется в неизмененном виде с мочой.

- Почечная недостаточность: данных нет, рекомендуется обычная доза. LPV/r не удаляется во время гемодиализа (AIDS 2001; 15:662).

- Печеночная недостаточность: какие-либо рекомендации по коррекции режима дози-

рования отсутствуют. При терминальной стадии печеночной недостаточности применять с осторожностью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Лекарственный препарат в целом не очень хорошо переносится: в фазе II и III клинических исследований в течение первых 48 недель терапии побочные эффекты послужили причиной отмены препарата у 2% пациентов.

- Диарея. Из побочных эффектов наиболее часто развиваются реакции со стороны ЖКТ;

диарея, по крайней мере, умеренной степени тяжести, возникает у 15–25% пациентов.

Кроме того, пациенты часто жалуются на боли в животе и тошноту; побочные эффекты со

стороны ЖКТ могут уменьшиться при использовании раствора для приема внутрь.

- Активность трансаминаз. Изменения лабораторных показателей через 72 недели терапии

включали повышение активности трансаминаз (превышение верхней границы нормы

более чем в 5 раз) в 10–12% случаев.

- Побочные эффекты, характерные для всех препаратов данного класса: резистент-

ность к инсулину, увеличение объема жировых отложений и гиперлипидемия. Клиниче-

ские исследования показали увеличение уровня триглицеридов (>750 мг/дл) в 12–22%

случаев и повышение уровня холестерина (>300 мг/дл) в 14–22% случаев у ранее не по-

лучавших АРТ пациентов, принимающих LPV/r. В клиническом исследовании М98-863, в

котором сравнивались эффекты терапии LPV/r и NFV у 653 пациентов, был обнаружен со-

поставимый прирост уровня холестерина (в среднем примерно на 50 мг/дл), а повышение

уровня триглицеридов составило в среднем около 100 мг/дл в группе LPV/r и 25 мг/дл в

группе NFV. В группе не инфицированных ВИЧ мужчин-добровольцев, получавших LPV/r в течение 10 дней, главным образом наблюдалось значимое повышение уровня триглицеридов (в среднем на 83%); чувствительность к инсулину менялась незначительно (AIDS 2004; 18:641). 270 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

5 Описание лекарственных препаратов

- Сообщалось о 7 случаях образования камней в почках или в протоках околоушных слюнных желез (AIDS 2004; 18:705).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: в основном связаны с ингибированием изоферментов 3А4 системы цитохрома P450 и заключаются в увеличении периода полувыведения лекарственных препаратов, которые метаболизируются этим путем. Возможно, этот препарат индуцирует изоферменты 3А4 системы цитохрома P450 и глюкуронилтрансферазу.

- Лекарственные препараты, одновременное применение которых с LPV/r противо-

Поиск по сайту: