Предпосылки создания сульфаниламидных препаратов

ЛЕКЦИЯ № 5

ТЕМА: «ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ИЗ ГРУППЫ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ»

Лекарственные средства, изучаемые на лекции:

стрептоцид, сульфацил-натрий, фталазол.

План лекции.

1. Предпосылки создания сульфаниламидных препаратов.

2. Синтез сульфаниламидов.

3. Физические и химические свойства.

4. Испытания на подлинность.

5. Испытания на чистоту.

6. Методы количественного определения.

7. Идентификация и количественное определение сульфаниламидов физико-химическими методами.

8. Хранение и применение.

Предпосылки создания сульфаниламидных препаратов.

Сульфаниламидные препараты (далее сульфаниламиды) являются производными п-аминобензолсульфамида (амида сульфаниловой кислоты):

Общие формулы сульфаниламидов и их натриевых солей могут быть представлены следующим образом:

Сульфаниламиды отличаются друг от друга по характеру радикалов R и R,. Большинство их них являются первичными ароматическими аминами (R₁=H). Водород в амидной группе может быть замещен радикалами (R) алифатической или гетероциклической структуры.

Амид сульфаниловой кислоты, являющийся родоначальником этой группы лекарственных веществ, был впервые синтезирован в 1908 г. Гельмо. Однако его уникальные лечебные свойства были обнаружены лишь 21 год спустя. В феврале 1935 г. в печати появилось сообщение венгерского ученого Домагка, которое открыло новую эру в химиотерапии. Домагк исследовал на мышах действие пронтозила, представляющего собой 4-сульфамидо-2,4-диаминоазобензол (красителя, полученного из амида сульфаниловой кислоты):

Эффект был поразительный. Все мыши, получившие предварительно по 10 смертельных доз культуры гемолитического стрептококка, после введения пронтозила остались живы, а все контрольные погибли. Работы Домагка положили начало широким исследованиям в области химиотерапевтического действия производных амида сульфаниловой кислоты. В конце 1935 г. работами супругов Трефуэль в Институте Пастера (Париж) было показано, что действие пронтозила обусловлено наличием в его молекуле амида сульфаниловой кислоты. Эта идея открыла путь для синтеза различных производных амида сульфаниловой кислоты и установления механизма их антибактериального действия.

В 1935 г. О.Ю.Магидсон и М.В.Рубцов (ВНИХФИ), И.Я. Постовский (Свердловский филиал ВНИХФИ) провели систематические исследования сульфаниламидных препаратов. Синтезировано более 80 соединений этого ряда и установлена связь между химической структурой и противомикробным действием. Было показа­но, что химиотерапевтическое действие этой группы соединений является частным случаем активности веществ с общей формулой:

где X — Н, арил, алкил, гетероцикл.

Замена NH₂-rpyппы в положении 4 другим радикалом (-СН₃, -ОН, -С₁, -СООН и др.) ведет к полной потере активности. Но активность сохраняется при наличии в положении 4 радикалов — CONH-; R=N-; НО-NH-; (CH₃)₂N- и др., которые при гидролизе или других химических превращениях образуют свободную аминогруппу. Перемещение аминогруппы из положения 4 в положение 2 или 3, а также введение дополнительных радикалов в бензольное ядро приводит к значительному снижению или полной потере активности сульфаниламидов.

При изучении влияния азогрупп на активность сульфаниламидов (вопреки утверждениям французских исследователей супругов Трефуэль) было доказано, что азогруппа в положении 4 придает этим соединениям более высокий терапевтический эффект по сравнению с аминогруппой. В последующие годы это нашло свое подтверждение в создании сульфаниламидов пролонгированного действия. Было также установлено, что химиотерапевтическое действие сульфаниламидов усиливается при введении кислотных остатков в аминогруппу и слабоосновных заместителей в сульфамидную часть молекулы. Замещение водорода в сульфамидной группе позволило получить соединения с пониженной токсичностью и различной степенью активности. Это явилось предпосылкой для синтеза многих производных амида сульфаниловой кислоты.

Проведенные теоретические исследования нашли свое практическое подтверждение. Уже через несколько месяцев после публикаций Домагка в нашей стране был разработан промышленный способ получения стрептоцида, а в последующие годы налажено производство других сульфаниламидов.

По современным представлениям механизм антибактериального действия сульфаниламидов заключается в следующем. Микроорганизмы в своём развитии синтезируют фолиевую кислоту, которая контролирует биосинтез аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований. В химической структуре нормальной фолиевой кислоты содержится фрагмент п-аминобензойной кислоты. Однако в присутствии сульфаниламидов фермент, осуществляющий биосинтез фолиевой кислоты, вместо п-аминобензойной кислоты использует её имитатор — антагонист (сульфаниламидный фрагмент). В результате микроорганизм вместо фолиевой (I) синтезирует псевдофолиевую кислоту (II):

Указанные изменения в структуре блокируют образование нормальных метаболитов: дигидро- и тетра-гидрофолиевых кислот. При этом нарушается синтез нуклеиновых кислот и клеточных белков, что и лежит в основе бактерицидного и бактериостатического действия сульфаниламидов. На клетки человека они такого действия не оказывают, т.к. его организм не вырабатывает фолиевую кислоту, а получает её с пищей.

Поиск по сайту: