Дифосфоглицерат сдвигает кривую насыщения гемоглобина кислородом вправо

Эритроцит обладает системой механизмов направленных на поддержание обеспечения кислородом тканей при различных неблагоприятных внешних условиях. Так при пребывании на высоте в 4500 м наблюдается выраженное повышение концентрации 2,3- дифосфоглицерата, которое нормализуется через 52 часа после возвращения человека к обычным условиям. Одновременно с повышением 2,3 дифосфоглицерата повышается Р50, что соответствует сдвигу кривой насыщения вправо. Организм реагирует таким же компенсаторным механизмом на изменения количества эритроцитов в циркуляции.

Гипоксия ведет к повышению уровня 2,3 дифосфоглицерата в эритроцитах. Изменение рН в эритроцитах играет ключевую роль в регуляции уровня 2,3-дифосфоглицерата при гипоксии(недостатке кислорода в тканях), алкалозе (повышение рН во внеклеточном пространстве) или ацидозе (падение рН во внеклеточном пространстве).

При гипоксии недостаток кислорода ведет к гипервентиляции с повышенным выделением СО 2, что сопровождается повышением значения рН крови и эритроцитов (алкалоз). В эритроцитах алкалоз поддерживается также повышенным связыванием протонов дезоксигемоглобином, количество которого увеличивается при гипоксии

Защелачивание внутри эритроцитов ведет к повышению активности ФФК и усилению образования 1,3-ДФГ, а следовательно, и 2,3-ДФГ.Одновременно, тормозится активность фосфатазы 2,3-ДФГ, что является дополнительным источником повышения его концентрации в эритроцитах. Однако, повышение уровня 2,3-ДФГК ведет к увеличению уровня протонов в эритроцитах и противодействует вызванному гипоксией повышению рН внутри эритроцитов и изменениям, связанным с повышением рН, что составляет основу принципа обратной связи, согласно которому 2,3-ДФГ регулирует свой уровень в эритроцитах

Эритроциты постоянно разрушаются, заменяясь новыми. Суточный распад- 20 мл Э, т.е. 0.85% всей массы Э. Каждый час у взрослого образуется 6×10 ⁹ степени кр.кр клеток. Период жизни Э 110-120 дней. У 80 дневного Э концентрация МетHb в 4-5 раз больше, чем у зрелого. Изменение структуры мембраны меняет форму и приводит к гемолизу.

Распад Э начинается в периферической крови и заканчивается в клетках РЭС, где образуется непрямой Билирубин. Клетками РЭС и кровью билирубин переносится к печени. Билирубин представляет собой неполярное, нерастворимое в воде соединение. Оно связывается с альбумином и не проходит через почечный барьер. Под действием микросомальной гем-оксигеназы происходит окисление гема.

Гем +О 2 ---àбиливердин + СО 2 + Fe ++

Коферментом микросомальной гем- оксигеназы является NADF*H. Микросомальная гем- оксигеназа имеет смешанную функцию. Для нее необходимы- О 2, NADF*H и цитохром С-редуктаза.

Гем +О 2 ---àбиливердин + СО 2 + Fe ++

Гем переходит в вердоглобин далее в биливердин и билирубин.

Образующиеся катионы Fe ++ захватывается трансферрином и направляется в депо, или в костный мозг, на биосинтез Hb или других гем содержащих протеидов.

Глобин подвергается гидролизу на аминокислоты и также используется при других биосинтезах.

Образующийся при распаде гемоглобина билирубин поступает в кровь и связывается альбуминами плазмы - это непрямой билирубином. В отличие от прямого билирубина, непрямой не даёт цветную реакцию с диазореактивом Эрлиха пока белки плазмы крови не осаждены спиртом. Непрямой билирубин называется также свободным, поскольку его связь с альбуминами плазмы не химическая (не ковалентная), а абсорбционная.

Клетками РЭС и кровью билирубин переносится к печени. Билирубин переносится в соотношении --1моль А на 2 моля Б.На клеточных мембранах печени, Билирубин частично освобождается от Альбумина и переносится в гепатоциты. Билирубин это неполярное, нерастворимое в воде соединение. Связанное с А, оно не проходит через почечный барьер. Под действием микросомальной гем-оксигеназы происходит окисление гема.

Б поступает в кишечник через желчные протоки и под действием кишечных бактерий и анаэробных дегидрогеназ- восстанавливается в уробилиноген и стеркобилиноген -основные пигменты мочи и кала.

Попадая в печень, билирубин ковалентно связывается с 2 молекулами УДФ -глюкуроновой кислоты, образуя диглюкуронид билирубина, который называется связанным билирубином. Связанный билирубин называется также прямым, поскольку он легко даёт цветную реакцию с диазореактивом Эрлиха.

Прямой и небольшая часть непрямого билирубина вместе с желчью поступают в тонкий кишечник, где от прямого билирубина отщепляется УДФ-глюкуроновая кислота – при этом образуется мезобилирубин. Последний в конечных отделах тонкого кишечника под воздействием микроорганизмов восстанавливается в уробилиноген, часть которого всасывается по мезонтериальным сосудам и поступает в печень (истинный уробилин), где разрушается до пиррольных соединений.

Т.о. в клетках РЭС в частности в печени происходит распад:

Эритроцит-Hb--> МетHbà биливердин+ 2Н+--> билирубин+6Н+—> уробилиноГЕН-- 2Н+--à уробилин, и появляется в моче, даже при незначительном содержании в плазме. Непрямой Б - неконъюгированный в воде нерастворим.

С желчью в кишечник попадает часть непрямого и прямой Б, где от прямого отщепляется глюкуроновая кислота и он восстанавливается в уробилиноген:–билирубин+ 6Н+---àуробилиноГЕН

Часть уробилиногена 75-80% переходит в стеркобилиногенен--- àстеркобилин.

20-25% уробилиногена всасывается в обл. тонкой кишки и через vena porta в печени окисляются до ди и три пирролов, которые опять направляются на биосинтез Hb. Другая часть всасывается в нижних отделах тонкого кишечника в систему нижней полой вены, через геммороидальные вены в большой круг кровобращения - выводится с мочой. В моче обнаруживаются следы стеркобилиногена.

Экспериментально доказано, что организм образует на 10-15% больше Б и соответственно Уробилина, чем ожидается при расщеплении Hb. Это связано с окислением гем- оксигеназой - каталазы, цитохромов, и Миоглобина мышц. Клиренс Hb меньше почечного порога, поэтому в процессе эволюции выработался механизм, сберегающий Fe++ и белок в организме. В плазме крови во фракции альфа 2- глобинов, есть гаптоглобины. Они образуют комплексы -МетHb- гаптоглобин. Поэтому легкие молекулы Hb утяжеляются, и не проходят почечный порог.

Определение содержания желчных пигментов в крови и моче играет решающую роль в дифференциальной диагностике различного вида желтух.

Неконьюгированный, непрямой Б –липофилен. Он имеет сродство к мембранам, легко растворяется в подкожной клетчатке, нервной ткани. При увеличении концентрации выше 25 мкмоль(норма 4-21мкмоль/л) оказывает токсическое действие. Блокирует О/Ф.При гепатитах способность гепатоцитов разрушать уробилин до ди и три пирроллов- снижается.

Т.о. в клетках РЭС в частности в печени происходит распад:

Эритроцит- Hb-> МетHb-биливердин+ 2Н++-à билирубин+6Н—>уробилиноГЕН--+2Н+-----à уробилин.

В печени Б конъюгируется с сахарами с помощью фермента UDF-глюкуронилтрансферазы, образуя связанный билирубин. Последний является нетоксичным и определяется в крови как прямой билирубин-глюкуронид. Его молекула очень объемна и не может проходить через мембраны клеток печени. Часть Б соединяется с ФАФС:

Б+ ФАФС + Н 2 SO 4 + глюкоза--à-коньюгат. Это водорастворимый коньюгат он направляется в желчные протоки- печень-с желчью в кишечник, где происходит его распад.

Этот конъюгат легко диссоциирует, он быстро фильтруются в почках, и появляется в моче, даже при незначительном содержании в плазме. Непрямой Б – неконъюгирован, и в воде нерастворим.

С желчью в кишечник попадает часть непрямого и прямой Б, где от прямого отщепляется глюкуроновая кислота и он восстанавливается в уробилиноген:–билирубин+ 6Н---àуробилиноГЕН

Печеночная желтуха связана с патологическими состояниями, при которых нарушаются:

1. Все три стадии обезвреживания св.Б- элиминация из крови, коньюгирование и выведение. Это характерно для воспалительных процессов в печени, для токсических поражений, циррозов. В крови возрастает уровень св. Б. В повышенном количестве появляется связанный Б.

2. Конъюгирование Б в связи с врожденным дефектом УДФ-глюкуронилтрансферазы.

3. Элиминация и транспорт Б гепатоцитом.

4.Выведение конъюгированного Б гепатоцитом

Надпеченочная желтуха

Связана с ускоренным высвобождением гемоглобина из Э., ведущим к избыточному образованию св. Б. Количество св.Б превышает функциональные возможности печени, наблюдается гипербилирубинемия.

При механической желтухе возникает препятствие на пути оттока желчи. При этом св. Б не изменен, а связанный Б резко повышен.

Лейкоциты

• В зависимости от формы, функции и биосинтетической способности различают гранулоциты, лимфоциты и моноциты. Только 1 % лимфоцитов находится в кровяном русле.

• Гранулы нейтрофилов содержат множество различных ферментов

Среди гранулоцитов (нейтрофильных, эозинофильных и базофильных), нейтрофилы занимают ключевые позиции при противоинфекционной защите. Нейтрофильные гранулоциты –или полиморфноядерные лейкоциты – обладают выраженной способностью к фагоцитозу, богаты гранулами (название!), в состав которых входят гидролазы (протеазы: эластаза, коллагеназа или катепсин G и гликозидазы: лизоцим (мураминидаза)), обеспечивающие разрушение бактерий.

• Некоторые важные ферменты и белки нейтрофилов,

Миэлопероксидаза (МПО)H2O2 + X- (галоген) + H+- → HOX + H 2 O где Х-=Cl- HOX=гипохлорная кислота.

Функция-

ответственна за зеленый цвет гноя. При недостаточности отмечается склонность к повторным инфекциям

NADFH- оксидаза является ключевым ферментом «респираторного взрыва».

2О 2 +НАДФН → 2О 2 - + НАДФ+Н+

Дефицит отмечается при хронических грануломатозах.

Лизоцим - Катализирует гидролиз связи между N-ацетил мураминовой кислотой и N ацетил В глюкозамином полисахаридов стенки некоторых бактерий. Много в макрофагах.

Лактоферрин -Fe связывающий белок.

Ингибирует рост некоторых бактерий, связывая железо, может включаться в регуляцию пролиферации миэлоидных клеток

CD11b / CD 18 Разновидность интегринов.

При их недостатке у клеток теряется способность к адгезии.

Рецепторы для Fc фрагмента IgG. Связывает Fc фрагменты молекул IgG.

Мишень АТ-АГ комплексов в миэлоидных и лимфоидных клетках

Под влиянием хемотактических раздражителей после переселения в ткань нейтрофилы изменяют форму и по постоянно действующему градиенту хемотактически активных веществ направляются к источнику привлекающих их соединений. После контакта с инородным телом (организмом),они при помощи псевдоподий, содержащих гранулы, окружают и захватывают его внутрь клетки, замыкая свои псевдоподии на дистальных сторонах микроба, формируя окруженную клеточными мембранами вакуолю (фагосому), в которой инкапсулирована бактерия.

Фагосома отделяется от плазматической мембраны и перемещается внутрь клетки. Захват чужеродного тела сопровождается потреблением энергии, и сопряжен с активированием процессов ведущих к образованию АТФ.

Дегрануляция и возникновение высокоактивных форм кислорода делает возможным уничтожение бактерии.

Попавшая внутрь клетки фагосома сливается с гранулами клетки (дегрануляция), при этом в фагосомы переходят ферменты первичных и вторичных гранул такие как:

- Лизоцим обеспечивающий разрушение полисахаридов бактериальной стенки

- Нейтральные и кислые гидролазы

- Лактоферрин – белок связывающий железо, необходимое для жизни бактерий.

Одновременно в течении нескольких секунд в сотни раз повышается немитохондриальное потребление кислорода гранулоцитами (респираторный взрыв). Это явление отражает быстрое использование кислорода (после задержки в15-60 секунд) и образование больших количеств активных форм кислорода O2*-, H2O2, OH- и OCl- (гипохлоритный ион). Большинство этих соединений обладают бактерицидным действием

Система переноса электронов, ответственная за дыхательный взрыв содержит несколько компонентов, включая флавопротеин НАДФН :O2-оксидоредуктазу (часто называемый НАДФН -оксидазой) и цитохром b - типа (называемый цитохром b558 из-за характерного спектрального пика при этой длине волны или, альтернативно, цитохром b245 по величине его редокс потенциала в 245 mV наиболее низкого из всех цитохромов, что обеспечивает его участие в образовании супероксидного кислорода Эта система катализирует одноэлектронное восстановление кислорода в супероксидный анион

НАДФН+ Н+ +2 О 2 → НАДФ+ + Н+ + 2О 2 -

Оксидоредуктаза восстанавливается НАДФН, и цитохром выполняет одноэлектронное восстановление кислорода с образованием супероксида. Система расположена в плазматической мембране нейтрофилов и других фагоцитирующих клеток. НАДФН образуется в пентозофосфатном пути, активность которого заметно увеличивается в течение фагоцитоза. Протеинкиназа С активируемая внешними сигналами фосфорилирует в цитозоле специфический белок с ММ 47 кД, который после фосфорилирования взаимодействует с другим белком с ММ 67 кД и образующийся димер связывается с цитохромом 588, что и приводит к активировании ферментной системы.

Образующиеся супероксидные анионы подвергаются спонтанной дисмутации с образованием пероксида водорода

Суперокисный ион может выходить за пределы клетки или переходит в фагосому, где находится захваченная бактерия. Разрушение бактерий в фагосомах зависит от комбинированного действия повышения pH, супероксидногоиона, и других активных производных кислорода (H2O2, ОН-, и HOCl- [гипохлорной кислота]) и действия некоторых бактерицидных пептидов (дефензины ) и других белков (например, катепсин G и некоторые катионныхбелков) присутствующих в фагоцитирующих клетках.

Любой супероксид, который попадает в цитозоль фагоцитирующей клетки, преобразуется в H2O2 с упероксид дисмутазой, которая катализирует реакцию подобную спонтанной дисмутации, показанной выше. Кроме того, H2O2 используется миэлопероксидазой или разрушается действием глютатион пероксидазой или каталазой. Некоторое количество Н2О2 образуется оксидазами Д-аминокислот, которые при объединении фагосом с пероксисомами катализируют окисление Д-аминокислот бактериальной стенки.

Все эти активные формы кислорода вызывают перекисное окисление мембранных липидов.

Радикалы кислорода могут также реагировать с a1- антитрипсином и этот ингибитор протеолиза путем окисления остатков метионина инактивируется. В то время как это для разрушения бактерий не имеет особого значения, но играет важную роль в механизмах развития повреждения тканей при воспалении. Судьба гранулоцитов нераздельно связана с захваченными бактериями. Фагосомы заполненные ферментами не могут быть удалены из клетки и через несколько часов их мембраны становятся проницаемы, а содержимое их переходит в клетку и она погибает. Фагосомы обозначают как «суицидные сумки».Эозинофилы и базофилы также обладают способностью к фагоцитозу и участвуют в защитных реакциях.

Поиск по сайту: