юБРНюБРНЛЮРХГЮЖХЪюПУХРЕЙРСПЮюЯРПНМНЛХЪюСДХРаХНКНЦХЪаСУЦЮКРЕПХЪбНЕММНЕ ДЕКНцЕМЕРХЙЮцЕНЦПЮТХЪцЕНКНЦХЪцНЯСДЮПЯРБНдНЛдПСЦНЕфСПМЮКХЯРХЙЮ Х ялххГНАПЕРЮРЕКЭЯРБНхМНЯРПЮММШЕ ЪГШЙХхМТНПЛЮРХЙЮхЯЙСЯЯРБНхЯРНПХЪйНЛОЭЧРЕПШйСКХМЮПХЪйСКЭРСПЮкЕЙЯХЙНКНЦХЪкХРЕПЮРСПЮкНЦХЙЮлЮПЙЕРХМЦлЮРЕЛЮРХЙЮлЮЬХМНЯРПНЕМХЕлЕДХЖХМЮлЕМЕДФЛЕМРлЕРЮККШ Х яБЮПЙЮлЕУЮМХЙЮлСГШЙЮмЮЯЕКЕМХЕнАПЮГНБЮМХЕнУПЮМЮ АЕГНОЮЯМНЯРХ ФХГМХнУПЮМЮ рПСДЮоЕДЮЦНЦХЙЮоНКХРХЙЮоПЮБНоПХАНПНЯРПНЕМХЕоПНЦПЮЛЛХПНБЮМХЕоПНХГБНДЯРБНоПНЛШЬКЕММНЯРЭоЯХУНКНЦХЪпЮДХНпЕЦХКХЪяБЪГЭяНЖХНКНЦХЪяОНПРяРЮМДЮПРХГЮЖХЪяРПНХРЕКЭЯРБНрЕУМНКНЦХХрНПЦНБКЪрСПХГЛтХГХЙЮтХГХНКНЦХЪтХКНЯНТХЪтХМЮМЯШуХЛХЪуНГЪИЯРБНжЕММННАПЮГНБЮМХЕвЕПВЕМХЕщЙНКНЦХЪщЙНМНЛЕРПХЙЮщЙНМНЛХЙЮщКЕЙРПНМХЙЮчПХЯОСМДЕМЙЖХЪ

молекулы переносчиков нейромедиаторов

вХРЮИРЕ РЮЙФЕ:
  1. молекулы адгезии клетки и внеклеточного матрикса и рост аксона
  2. молекулы медиаторов

Сходство первичных аминокислотных последовательностей транспортных белков, про-


Глава 4. Транспорт через мембрану клетки                                                 83

Рис. 4.8. Предполагаемая молекулярная структура транспортных молекул. Многие транспортные молекулы были успешно клонированы, а их расположение в мембране известно из результатов гидропатического анализа. (А) Натрий-калиевая АТФаза состоит из a-субъединицы, имеющей от 8 до 12 трансмембранных участков, и меньшей по размеру b -субъединицы, пронизывающей мембрану лишь один раз. Кальциевые АТФазы имеют сходное строение. (В) Натрий-кальциевые обменники насчитывают 11 трансмембранных участков. (С) Калий-хлорные ко--транспортеры, молекулы анионных семенников, а также натрий-калий--хлорные транспортеры имеют 12 трансмембранных участков и похожую конфигурацию в мембране. (D) Суперсемейство транспортных молекул, обеспечивающих закачку моноаминов, ГАМК и глицина, характеризуется наличием 12 трансмембранных участков. (Е) Глутаматные транспортеры меньше по размеру (10 трансмембранных участков).
Fig. 4.8. Proposed Molecular Configurations of Transport Molecules. Various transport molecules have been cloned and their structure in the membrane deduced from hydropathy analyses. (A) Sodium-potassium ATPase consists of an a subunit with 8 to 10 transmembrane segments, and a smaller β subunit that spans the membrane only once. Calcium ATPases have a similar structure. (B) Sodium-calcium exchangers have 11 transmembrane segments. (C) Potassium-chloride cotransporters, anion exchange molecules, and sodium-potassium-chloride transporters all share the same membrane configuration, characterized by 12 transmembrane segments. (D) The superfamily of transporters for the uptake of monoammes, GABA, and glycine has a motif of 12 transmembrane segments. (E) Glutamate transport molecules are smaller, with 10 transmembrane segments.

изводящих закачку в нервное окончание норэпинефрина (NET), серотонина (SERT), дофамина (DAT), ГАМК (GAT) и глицина (GLYT), позволяет заключить, что все они происходят от одного суперсемейства генов 66). Переносчики моноаминов представляют особый интерес, поскольку именно они являются мишенью для многих наркотических веществ, включая кокаин и амфетамин, а также некоторых антидепрессантов (глава 13). Каждый член суперсемейства представлен несколькими изотипами. Белки имеют молекулярную массу от 80 до 100 кД и, как следует из гидропати-


84 _ Раздел II. Передача информации в нервной системе _____________________

ческого анализа, состоят из 12 трансмембранных сегментов (рис. 4.8D). По первичной последовательности молекулу переносчика холина также можно отнести к этому суперсемейству 67).

В настоящее время изолировано пять белков, осуществляющих закачку глутамата 68). Они структурно отличаются от суперсемейства переносчиков моноаминов, ГАМК и глицина. Размер этих белков сравнительно невелик, от 500 до 600 аминокислот, при массе около 65 кД. Гидропатические данные свидетельствуют о наличии 10 трансмембранных сегментов (см. рис. 4.8Е).

Семейства белков, осуществляющих закачку моноаминов, глицина, ГАМК, глутамата и ацетилхолина в синаптические пузырьки, функционально отличаются тем, что зависят не от натриевых, а от протонных градиентов. Везикулярные переносчики моноаминов (VMAT1 и VMAT2) были клонированы раньше других, за ними последовал везикулярный переносчик ацетилхолина (VAChT) 38). Каждая из этих молекул включает в себя от 520 до 530 аминокислот и, судя по гидропатическим данным, состоит из 12 трансмембранных сегментов. Структура VMAT1 и VMAT2 совпадает на 65 %, a VAChT идентичен им на 40 %. Молекулы переносчиков ГАМК и глицина также были успешно клонированы 69, 70). Они структурно отличаются от переносчиков моноаминов и ACh и состоят всего из 10 трансмембранных сегментов.

§ 7. Роль механизмов транспорта

Как первичные, так и вторичные механизмы активного транспорта вносят постоянный вклад в поддержание клеточного гомеостаза, а также поставляют необходимые элементы для синаптической передачи. Тем не менее, этими простыми на первый взгляд процессами их роль в жизнедеятельности нервной системы не ограничивается. Переносчики вносят существенный вклад в работу сигнальных систем клетки. Так, например, в небольших ответвлениях нервных окончаний во время распространения потенциала действия, активация натрий-калиевых АТФаз вследствие накопления внутриклеточного натрия может вызвать блок проводимости (глава 15). Другой пример связан с активацией рецепторов ГАМКА, которые образуют хлорные каналы в мебране клетки (глава 3). В тех клетках, из которых переносчики выводят хлор наружу, внутриклеточные концентрации этого иона низки, и при открывании хлорных каналов ГАМКА-рецепторов хлор входит в клетку, вызывая гиперполяризацню мембранного потенциала. Напротив, в тех клетках, где преобладают переносчики ионов хлора из внеклеточного пространства в цитоплазму, внутриклеточный уровень хлора сравнительно высок, и открывание ГАМКА-каналов приводит к деполяризации за счет выхода хлора из клетки 37). Таким образом, характер действия медиатора непосредственно определяется наличием тех или иных переносчиков в клетке.

Еще более важную роль играют переносчики нейромедиаторов. Быстрое удаление молекул медиатора из синаптической шели может предотвратить избыточную активацию, а также инактивацию рецепторов. Своевременная закачка медиатора в синаптические пузырьки поддерживает нервное окончание в состоянии постоянной готовности. Следовательно, переносчики выполняют важнейшую функцию регуляции динамических свойств синапсов и нервной системы в целом.

Вообще говоря, следует рассматривать ионные каналы как системы, проводящие электрические сигналы, а переносчики — как системы обеспечения базовых условий, при которых такое проведение становится возможным. Следует отметить, что между этими двумя системами зачастую происходят и более сложные взаимодействия, влияющие на работу нервной системы.

выводы

∙ Перенос различных веществ через мембрану в клетку или из клетки производится целым рядом мембранных белков. Один из примеров — натрий-калиевый обменник, переносящий три иона натрия наружу и два иона калия внутрь клетки за счет энергии гидролиза одной молекулы АТФ. Обменник поддерживает внутриклеточную концентрацию натрия и калия на постоянном уровне, несмотря на утечку обоих ионов.

∙ Низкий уровень внутриклеточного кальция поддерживается двумя типами кальциевых АТФаз. АТФаза первого типа, расположенная в плазматической мембране, осуществляет вывод кальция из клетки. Второй тип находится в мембранах


Глава 4. Транспорт через мембрану клетки                                                 85

эндо- или саркоплазматического ретикулума и обеспечивает откачку кальция из цитоплазмы во внутриклеточные органеллы.

∙ Еще один механизм кальциевого транспорта — натрий-кальциевый обменник. Энергия, получаемая от перемещения натрия внутрь клетки, т. е. в направлении его электрохимического градиента, затрачивается на вывод ионов кальция наружу. Это пример вторичного переносчика, работа которого · зависит от поддержания натриевого градиента натрий--калиевой АТФазой. В большинстве нейронов перенос одного иона кальция происходит за счет входа в клетку трех ионов натрия. При некоторых физиологических условиях натрий-кальциевый обменник может работать в противоположном направлении. В палочках сетчатки транспортная молекула переносит один нон кальция и один ион калия в обмен на четыре иона натрия, входящих в клетку.

∙ Существует два основных типа молекул, осуществляющих вывод хлора из клетки. Первый — хлор-бикарбонатный обменник, играющий также важную роль в регуляции внутриклеточного рН и зависящий от электрохимического градиента натрия. Второй — калий-хлорный ко-переносчик, работа которого основана на перемещении калия из клетки наружу, т. е. в направлении его электрохимического градиента.

В некоторых типах клеток хлор не выводится наружу, а наоборот, аккумулируется в клетке. Этот процесс зависит от натриевого градиента и сопровождается входом в клетку ионов калия.

∙ В пресинаптических нервных окончаниях перемещение молекул медиатора в синаптические пузырьки происходит в обмен на выход из них протонов. Протонный градиент на везикулярной мембране поддерживается водородными АТФазами.

∙ После выброса в синаптическую щель молекулы медиатора закачиваются обратно при помощи систем вторичного транспорта, которые зависят от электрохимического градиента натрия. Существует два типа систем закачки медиатора: система, в которой перенос глутамата связан с входом натрия и выходом калия, и системы закачки других медиаторов, связанной с входом в клетку ионов натрия и хлора.

∙ Для большинства переносчиков последовательность образующих их аминокислот известна, а гидропатический анализ позволяет сделать предположения об их конформации в мембране клетки. Как правило, молекулы переносчиков состоят из 10-12 трансмембранных участков и, по-видимому, образуют канало-подобные структуры, перенос веществ через которые осуществляется путем попеременного выдвижения посадочных мест во внутриклеточную и внеклеточную среды.


1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 |

оНХЯЙ ОН ЯЮИРС:



бЯЕ ЛЮРЕПХЮКШ ОПЕДЯРЮБКЕММШЕ МЮ ЯЮИРЕ ХЯЙКЧВХРЕКЭМН Я ЖЕКЭЧ НГМЮЙНЛКЕМХЪ ВХРЮРЕКЪЛХ Х МЕ ОПЕЯКЕДСЧР ЙНЛЛЕПВЕЯЙХУ ЖЕКЕИ ХКХ МЮПСЬЕМХЕ ЮБРНПЯЙХУ ОПЮБ. яРСДЮКК.нПЦ (0.004 ЯЕЙ.)