Биосинтез простагландинов, лейкотриенов. Действие ингибиторов на биосинтез эйкозаноидов

предшественником всех простагландинов являются полиненасыщенные жирные кислоты, в частности арахидоновая кислота (и ряд ее производных, дигомо-γ-линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою очередь образующиеся в организме из линолевой и линоленовой кислот) (см. главу 11). Арахидоновая кислота после освобождения из фосфоглице-ринов (фосфолипидов) биомембран под действием специфических фосфоли-паз А (или С) в зависимости от ферментативного пути превращения дает начало простагландинам и лейкотриенам по схеме:

Первый путь получил наименование циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, поскольку первые стадии синтеза простагландинов катализируются циклооксигеназой, точнее простаглан-дин-синтазой (КФ 1.14.99.1). В настоящее время известны данные о биосинтезе основныхпростаноидов (рис. 8.3). Центральным химическим процессом биосинтеза является включение молекулярного кислорода (двух молекул) в структуру арахидоновой кислоты, осуществляемое специфическими оксигеназами, которые, помимо окисления, катализируют циклизацию с образованием промежуточных продуктов.

Тромбоксан А, в частности тромбоксан А2 (ТхА2), синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезенки, легких, почек, а также в тромбоцитах и воспалительной гранулеме

Простациклин (PGI2) синтезируется преимущественно в эндотелии сосудов, сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он расслабляет в противоположность тромбоксану гладкие мышечные волокна сосудов и вызывает дезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.

Простагландины обладают разнообразной физиол. активностью, активны в низких концентрациях (10-9 М и менее). Они участвуют в поддержании гомеостаза организма (относит. динамич. постоянства внутр. среды и устойчивости осн. физиол. ф-ций), в воздействии на болевые рецепторы, регулировании иммунного ответа (напр., PGE1), в родовой деятельности. Простагландины взаимод. со специфич. рецепторами цитоплазматич. мембран, что приводит к изменению (увеличению или уменьшению) концентрации внутриклеточных циклич. нуклеотидов (напр., циклич. аденозинмонофосфата), способны проникать через мембраны (включая гематоэнцефалич. барьер) и связываться С внутриклеточными компонентами, влияя, напр., на синтез ДНК. Нек-рые простагландины индуцируют перенос катионов через биол. мембраны, изменяя физиол. состояние клеток.

Эйкозаноиды - гормоны местного действия по ряду признаков:

образуются в различных тканях и органах, а не только в эндокринных железах;

действуют по аутокринному или паракринному механизмам;

концентрация эйкозаноидов в крови меньше, чем необходимо, чтобы вызвать ответ в клетках-мишенях.

Эйкозаноиды действуют на клетки через специальные рецепторы. Некоторые рецепторы эйкозаноидов связаны с аденилатциклазной системой и протеинкиназой А

Все типы эйкозаноидов быстро инактивируются. Т1/2 эйкозаноидов составляет от нескольких секунд до нескольких минут. Простагландины инактивируются путём окисления гидроксильной группы в положении 15, важнейшей для их активности, до кетогруппы. Двойная связь в положении 13 восстанавливается. Затем происходит β-окисление боковой цепи, а после него - ω-окисление. Конечные продукты (дикарбоновые кислоты) выделяются с мочой.

Причина "аспириновой" бронхиальной астмы заключается в том, что аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты ингибируют только циклооксигеназный путь превращений арахидоновой кислоты и, таким образом, увеличивают доступность субстрата для действия липоксигеназы и, соответственно, синтеза лейкотриенов. Стероидные препараты ингибируют использование арахидоновой кислоты и по липоксигеназному и по циклооксигеназному пути, поэтому они не могут вызывать бронхоспазма.

Билет

1. изменение обмена глюкозы в печени (синтез и распад гликогена, гликолиз) при смене периода пищеварения на постабсорбтивный период и состояния покоя на мышечную работу.

Гликоген синтезируется в период пищеварения (через 1-2 ч после приёма углеводной пищи). Следует отметить, что синтез гликогена из глюкозы (рис. 7-23), как и любой анаболический процесс, является эндергоническим, т.е. требующим затрат энергии.

Синтез гликогена. Глюкоза, поступающая в клетку, фосфорилируется при участии АТФ (реакция 1).

Затем глюкозо-6-фосфат в ходе обратимой реакции превращается в глюкозо-1 -фосфат (реакция 2) под действием фермента фосфоглюкомутазы.

Глюкозо-1-фосфат по термодинамическому состоянию мог бы служить субстратом для синтеза гликогена. Но в силу обратимости реакции глюкозо-6-фосфат ↔ глюкозо-1-фосфат синтез гликогена из глюкозо-1-фосфата и его распад оказались бы также обратимыми и поэтому неконтролируемыми.

Чтобы синтез гликогена был термодинамически необратимым, необходима дополнительная стадия образования уридинди-фосфатглюкозы из УТФ и глюкозо-1-фосфата (реакция 3). Фермент, катализирующий эту реакцию, назван по обратной реакции: УДФ-глюкопирофосфорилаза.

Однако в клетке обратная реакция не протекает, потому что образовавшийся в ходе прямой реакции пирофосфат очень быстро расщепляется пирофосфатазой на 2 молекулы фосфата

Так как гликоген в клетке никогда не расщепляется полностью, синтез гликогена осуществляется путём удлинения уже имеющейся молекулы полисахарида, называемой " затравка ", или " праймер ". К "затравке" последовательно присоединяются молекулы глюкозы.

Глюкозные остатки переносятся гликогенсинтазой на нередуцирующий конец олигосахарида и связываются α-1,4-гликозидными связями. По окончании синтеза гликогенин остаётся включённым в гранулу гликогена.

Разветвлённая структура гликогена образуется при участии амило-1,4 →1,6-глюкозилтрансферазы, называемой ферментом " ветвления " (от англ, branchingenzyme). Как только гликогенсинтаза удлиняет линейный участок примерно до 11 глюкозных остатков, фермент ветвления переносит её концевой блок, содержащий 6-7 остатков, на внутренний остаток глюкозы этой или другой цепи. В точке ветвления концевой остаток глюкозы олигосахарида соединяется с гидроксильной группой в С6 положении с образованием α-1,6-гликозидной связи.

Распад гликогена или его мобилизация происходят в ответ на повышение потребности организма в глюкозе. Гликоген печени распадается в основном в интервалах между приёмами пищи, кроме того, этот процесс в печени и мышцах ускоряется во время физической работы.

Распад гликогена (рис. 7-25) происходит путём последовательного отщепленияостатков глюкозы в виде глюкозо-1-фосфата.

Как в период покоя, так и во время продолжительной физической работы сначала источником глюкозы для мышц служит гликоген, запасённый в самих мышцах, а затем глюкоза крови. Известно, что 100 г гликогена расходуется на бег примерно в течение 15 мин, а запасы гликогена в мышцах после приёма углеводной пищи могут составлять 200-300 г.

При голодании в течение первых суток исчерпываются запасы гликогена в организме, и в дальнейшем источником глюкозы служиттолько глюконеогенез (из лактата, глицерина и аминокислот).

2.Окисление высших жирных кислот. Энергетическая эффективность этого процесса.

β-Окисление жирных кислот - специфический путь катаболизма жирных кислот, протекающий в матриксе митохондрий только в аэробных условиях и заканчивающийся образованием ацетил-КоА.

β-Окисление начинается с дегидрирования ацил-КоА FAD-зависимой ацил-КоАдегидрогеназой с образованием двойной связи между α- и β-атомами углерода в продукте реакции - еноил-КоА.

Восстановленный в этой реакции кофермент FADH2 передаёт атомы водорода в ЦПЭ на кофермент Q. В результате синтезируются 2 молекулы АТФ (рис. 8-27). В следующей реакции В-окисления по месту двойной связи присоединяется молекула воды таким образом, что ОН-группа находится у β-углеродного атома ацила, образуя β-гидроксиацил-КоА.

Затем β-гидроксиацил-КоА окисляется NАD+-зависимой дегидрогеназой. Восстановленный NADH, окисляясь в ЦПЭ, обеспечивает энергией синтез 3 молекул АТФ.

Образовавшийся β-кетоацил-КоА подвергается тиолитическому расщеплению ферментом тиолазой, так как по месту разрыва связи С-С через атом серы присоединяется молекула кофермента А.

В результате этой последовательности из 4 реакций отделяется двухуглеродный остаток - ацетил-КоА. Жирная кислота, укороченная на 2 атома углерода, опять проходит реакции дегидрирования, гидратации, дегидрирования, отщепления ацетил-КоА.

Формула для подсчета

[(n/2 -1)*5 + n/2*12]-2 = для предельных

[(n/2*17)-6]-2m = для непредельных

7 билет

Аэробный распад глюкозы. Последовательность реакций до образования пирувата (аэробный гликолиз) как специфический для глюкозы путь катаболизма. Распространение и физиологическое значение аэробного распада глюкозы.СМ БИЛЕТ 5

Образовавшийся в гликолизе пируват в аэробных условиях превращается в ПВК-‑дегидрогеназном комплексе (посмотреть) в ацетил-S-КоА, при этом образуется 1 молекула НАДН.

Ацетил-S-КоА вовлекается в ЦТК и, окисляясь, дает 3 молекулы НАДН, 1 молекулу ФАДН2, 1 молекулу ГТФ. Молекулы НАДН и ФАДН2 движутся в дыхательную цепь (посмотреть), где при их окислении в сумме образуется 11 молекул АТФ. В целом при сгорании одной ацетогруппы в ЦТК образуется 12 молекул АТФ.

Суммируя результаты окисления "гликолитического" и "пируватдегидрогеназного" НАДН, "гликолитический" АТФ, энергетический выход ЦТК и умножая все на 2, получаем 38 молекул АТФ.

Депонирование и мобилизация жиров в жировой ткани, регуляция синтеза и мобилизация жиров. Роль инсулина, глюкагона и адреналина. Транспорт жирных кислот альбумином крови. Физиологичекая роль резервирования и мобилизации жиров в жировой ткани. Нарушение этих процессов при ожирении

Мобилизация жиров - г идролиз до глицерола и жирных кислот, происходит в постабсорбтивный период, при голодании и активной физической работе. Гидролиз внутриклеточного жира осуществляется под действием фермента гормончувствительной липазы - ТАГ-липазы. Этот фермент отщепляет 1 жирную кислоту у первого углеродного атома глицерола с образованием диацилглицерола, а затем другие липазы гидролизуют его до глицерола и жирных кислот, которые поступают в кровь. Глицерол как водорастворимое вещество транспортируется кровью в свободном виде, а жирные кислоты (гидрофобные молекулы) в комплексе с белком плазмы - альбумином.

Жиры хранятся до момента их использования. Катаболизм жира идет в три этапа.

Поиск по сайту: