Каталиттік цикл

ЦитР450 қатысуымен жүретін каталиттік реакция механизмі белгілі. Гем тобының шешушіролі бұл молекулалық оттегіні реакцияға қабілетті формаға айналдырады, ал ол жоғарыдағы реакцияны жүргізеді. Бастапқы стадияда темір атомы үш валентті. Цитохром гем тобының маңымен байланысады. Бұл темірді үш валентті формадан екі валентті формаға тотықсызданып ары қарай О₂ молекуласын қосылдырады. Ары қарай электрондардың тасымалдануы және темір атомының тотығуы өтеді, темір атомы байланысқан оттегіні асқын тотыққа дейін тотықсыздандырады. Аралық өнімнен гидроксил ионы су молекуласын және оттегінің реакцияға қабілетті молекуласын түзіп бөлінеді. Бұл радикалдағы темір формалды түрде төрт валентті. Оттегінің активтелген атомы субстраттың С-Н байланысымен әсерлесіп гидрокситопты түзеді. Реакция өнімінен арылған соң фермент бастапқы қалпына қайта келеді.

Биотрансформацияның бірінші стадиясында түзілген бөгде заттардың метаболизмінің өнімдері ары қарайғы детоксикацияға екінші стадия реакциялары көмегімен түседі.

Конъюгация реакциялары (II стадия реакциялары). II стадия реакциялары бұл субстратты теріс зарядты жоғары полярлы қосылыстарға байланысумен байланысты өтеді. Бұл реакциялар тек трансферазалармен катализделінеді, ал олардың өнімдерін конъюгаттар деп аталады. Бұл кезде түзілген қосылыстар төмен полярлы болады, сондықтан жасушадан оңай бөлінеді.

Басым болатыны глутатион-S-трансферазамен, сульфотрансферазамен және UDP-глюкуронилтрансферазамен катализделетін конъюгация процестері. Меркаптур қышқылы түзілуіне әкелетін глутатион конъюгациялайтын реакция детоксикацияның негізгі механизмі ретінде қарастыру қабылданған.

Глутатион (GSH). GSH — бұл трипептид Глу—Цис—Гли (цистеин радикалының карбоксилдік тобына байланысқан глутамин қышқылының қалдығы).

Оның басым бөлігі тотықсызданған формада (GSH) болады және улы және реактивті өнімдердің инактивтелуінде орталық роль атқарады. Тотыққан глутатионның қайта қалпына келтірілуі глутатионредуктаза ферменті атқарады, оның коферменті НАДФН болады. Глутатионмен, күкірт қышқылымен және глюкурон қышқылымен коньюгаттар ағзадан негізінен зәр құрамында шығарылады.

Глутатионтрансферазалар - универсальды фермент, барлық жануарлар мен адамдардың барлық ұлпаларында болады және қызмет атқарады. Глутатионтрансферазалар өз метаболиттерін заласыздандыруда маңызды роль атқарады, мысалы кейбір стероидтық гормондардың, простагландиндердің, билирубиннің, өт қышқылдарының, липидтердің асқын тотығуы өнімдерінің.

Ксенобиотиктерді глутатионтрансфераза қатысуымен залалсыздандыру үш жолмен өтеді:

1. субстрата R-дің глутатионмен (GSH) конъюгациясы:

R+GSH——>GSRH

2. нуклеофильдік орынбасу:

3. органикалық асқынтотықты спиртке дейін тотықсыздандыру:

R-HC-0-OH+2 GSH——>R-HC-OH+ GSSG + Н₂О;

-ООН — гидроасқын тотықтық топ, GSSG - тотықсызданған глутатион.

Ксенобиотиктерді цитохром Р450 қатысуымен залалсыздандыру кейде төмен емес, керісінше бастапқыдан да көп улы метаболиттердің түзілуне әкеледі. Бұл улы заттар глутатион-S-трансферазамен залалсызданады.

Полярлы қосылыстар ретінде глюкурон қышқылы да (GlcUA) болады, ал реакция өнімі (конъюгаттар) О- және N-глюкуронидтер болып табылады. Бұл реакциялардағы кофермент уридиндифосфатглюкурон қышқылы (UDP-GlcUA) болып табылады, ол глюкурон қышқылының активті формасы. Глюкурон қышқылының полярлы молекуласымен байланысу полярсыз (гидрофобты) қосылыстарға жоғары ерігіштік қасиет береді, бұл олардың ағзадан шығарылуын жеңілдетеді.

Конъюгаттардың түзілуі «активті сульфатты» беретін фосфоаденозинфосфосульфат(3'-фосфо-5'-аденилилсульфат) қатысуымен күкіртқышқылды эфирді биосинтездеу жолымен атқарылуы мүмкін немесе глицин және глутаминмен амидтер түзілдіру жолымен атқарылады.

Бастапқы қосылыстармен салыстырғанда конъюгаттар суда жақсы ериді және жеңіл экскреттеледі. Конъюгаттар бауырдан рецептор тәуелді экскрециямен өт капиллярларына шығарылады немесе қанға түседі және бүйрек арқылы сүзіліп шығарылады.

Ауыр металдардың залалсыздануы. Металдардың байланысуы мен залалсыздануына бауыр белогы металлотионеин қатысады. Цистеин қалдығының көп мөлшері болатын бұл белок қос валентті металдар иондарына жоғары байланысушылық қабілетте болады. Мысалы, Cd²⁺, Cu²⁺, Hg²⁺ және Zn²⁺. Бұл металдардың иондары металлотионеин биосинтезінің индукторлары болып табылады.

Қалыпты метаболиттерді заласыздандыру. (Гем катаболизмін қараңыз).

Дәрілердің метаболизмі

Көптеген дәрілердің ағзаға әсері оларды қабылдаған соң белгілі бір уақыт аралығында тоқталады. Бұл дәрілердің ағзадан өзгеріссіз түрде (бұл гидрофилді қосылыстарға тән) немесе оның химиялық өзгерген туындысы түрінде (биотрансформация) шығарылады.

Дәрілік заттардың биотрансформациясының нәтижесі келесі жағдайлар болып табылады:

• дәрілік заттарды инактивтелуі, немесе, олардың фармакологиялық активтілігінің төмендеуі (фенобарбитал, нитриттер, эфедрин және т.б.);

• дәрілік заттардың активтілігінің жоғарлауы (бутадион, метилдофа, норморфин және т.б.);

• ағзаға уландырушы әсер ететін метаболиттердің пайда болуы (фенацетин, сульфаниламидтер).

Дәрілердің инактивтелуі екі этапта жүреді.

Бірінші этапы – энзиматикалық ретикулумның (микросомалық тотығу) моноксигеназалық жүйесінің ферменттерінің әсерінен химиялық түрлену

6) нитроқосылыстарды қалпына келтіру, RNO₂- ———> RNH₂,

в) гидролиз – әртүрлі ұлпалардың гидролазалары катализдейді (бауырдың, бүйректердің, ішенктердің және т.б.).

Екінші этапы – дәрілік заттардың қандай да бір химиялық өзгерістерге түскен немесе табиғи қалпының коньюгациясы. Глицин карбоксиль тобына, глюкурон қышқылы ОН-тобына, ацетильдік қалдық NH₂ – тобына баланысады. Коньюгация реакциясын трансфераза класының ферменттері катализдейді.

Кейбір дәрілік заттардың дозасын оларды жүйелі түрде қабылдаған кезде жоғарлату қажет себебі олардың ағзаға әсері әлсізденеді. Бұл осы дәрілердің немесе бөгде қосылыстардың монооксигеназалық жүйенің және конъюгация реакциясының ферменттерінің синтезін индуцирлейді.

Бақылау сұрақтары:

1. Бауырдың залалсыздандыру механизмдерінің маңызы неде.

2. Гидроксилдену реакцияларының маңызы неде.

3. Конъюгация, сульфаттану реакцияларының маңызы неде.

Көрнектілік құрал:

Анимациялар

Әдебиет:

Е. С. Северин баспасы, Биохимия: оқулық; қазақ тіл. аударған және жауапты ред. А. Ж. Сейтембетова, 2014, ГЭОТАР-Медиа. - 752 б.

Әбдірақов Б.Қ. Биохимия: оқу құралы, 2014, Эверо. - 98 б

Сеитов З.С.,Биохимия: Оқулық / З. С. Сеитов. - Алматы: Эверо, 2012. - 570 б

Поиск по сайту: