Нейромезенхимальные стволовые клетки нервного гребня

Во время нейруляции только млекопитающие формируют уникальный провизорный орган - нервный гребень(НГ) по всему длиннику зародыша - от промежуточного мозга до сакральных сомитов и ниже. НГ состоит из двух тяжей плюрипотентных зародышевых клеток между эктодермой и нервной трубкой, которые возникают за счет сигналов, возникающих одновременно в нервной трубке и прилегающей эктодерме. Клетки будущего НГ мигрируют из нервных складок - растущих концов открытой нервной трубки. Совместная инкубация эксплантатов нервной пластинки и эпидермиса достаточна для образования клеток НГ в обоих кусочках ткани (LaBonneC.,Bronner-Fraser M.,1999). Момент появления клеток НГ определяют по мРНК двух маркерных генов –Slug, Snail, позднее Pax-3. Точную комбинацию сигналов, запускающих появление клеток НГ как in situ, так in vitro пока не удалось определить. Блокада рецепторов для FGF частично приостанавливала появление клеток НГ. Появление гликопротеина Noelin1 на поверхности клеток маркирует первые клоны НГ в нервной трубке. Ретровирусная сверхэкспрессия Noelin1 ведет к длительному образованию и миграции клеток НГ в нервной трубке зародышей млекопитающих (Christiansen J.H., Coles E.G., Wilkinson D.G., 2000)

Показательно, что клетки НГ невозможно получить лабораторным путем – из ЭСК, НСК или клеток первичной эктодеомы. Фетальная ткань мозга остается единственным источником клеток НГ. Еще долгие годы фетальная ткань мозга будет служить источником для выделения уникальных провизорных линий из разных органов. Например, аорта фетусов служит уникальным банком ангиобластов, которые невозможно выделить из других тканей.

В головном отделе из клеток НГ образуются ганглии черепно-мозговых нервов, слуховой, вестибулярный и цилиарный ганлии. Часть клеток головной части НГ идет в стволовые клетки сосудистых сплетений (chorioid plexuses). Значительная часть клеток НГ дифференцируется в астроциты, микроглию и олигодендроциты. Подобно строме эти клетки в дальнейшем вырабатывают ростовые факторы (bFGF,EGF,TGF-alpha, NGF, PDGF, HGF, ILGF-1, NGF, NT3, GGF), адресованные стволовым и прогениторным клеткам (Mentlein R., Kendall M., 1999). Одновременно клетки НГ играют роль "провизорной мезенхимы", поддерживающей развитие среднего и заднего мозга. Локальное удаление головной части клеток НГ вело к массированному апоптозу нейроэпителия и аномалиям прозомеров (Etcheveres H.C., Couly G., Vincent C. et al, 2000). Головная часть клеток НГ служила донором стволовых клеток для образования глакомышечных клеток, перицитов всей артериальной и венозной системы лица и шеи (Etchevers H.C., Vincent C., Le Douarin N.M. et al., 2001).

На уровне 1-7 сомитов из НГ формировались ганглии вегетативной нервной системы внутренних органов. Из туловищного отдела НГ возникали чувствительные ганглии спинного мозга, клетки мозгового вещества надпочечников и меланоциты. Миграция клеток НГ происходила по всем сегментам зародыша. Два главных потока мигрирующих клеток шли по вентральной и дорзо-латеральной стороне зародыша в места будущего расположения ганглиев, надпочечников, периферической нервной системы. Антитела к фибронектину, коллагену и ламинину, как и антитела к молекулам адгезии частично подавляли локомоцию клеток in situ. Из пула клеток НГ возникало значительное число меланоцитов как покровных тканей, так и внутренних органах. Клетки НГ возникали в результате эпителио-мезенхимальной трансформации. Эта трансформация сопровождалась экспрессией Нох-генов (Slug, goosecoid, Dlx2, Dlx3, Barx1, dHAND, eHAND). На поверхности стволовых /прогениторных клеток НГ экспонирован рецептор для эндотелина-1 (Clouthier D.E., Williams S.C., Yanagisawa T.E. et al, 2000). Ген Slug остается наиболее универсальным маркером эпителио-мезенхимальной трансформации клеток, поскольку антисенс-олигонуклеотиды мРНК Slug наиболее эффективно её блокировали (LaBonne C., Bronner-Fraser M., 1999). Вторично было блокировано появление миграторных популяций клеток НГ. Экспрессия гена Рах-3 превращала клетки-предшественники НГ во временную линию на период их расселения по организму. Трансфекция и сверхэкспрессия гена Рах-3 приводила к образованию иммортализованных фибробластов, которые давали опухоли в nude - мышах (Maulbacker, Gruss, 1993). Непосредственной мишенью действия продукта гена Рах-3 является ген Msx-2 - контролер плюрипотентности пролиферирующих незрелых прогениторных клеток НГ (Kwang S.J., Brugger S.M., Lazik A. et al., 2002). Экспрессия Рах-3 в прогениторных клетках одновременно включала другой ген – Foxd3. Способствуя экспрессии транскриптазе HNK-1 и кадхерину-7, продукт гена Foxd3 усиливал миграцию ранних прогениторных клеток из НГ (Dettori M., Gross M.K., Goulding M., 2001). Популяция мигрирующих предшественников периферической глии маркировалась антителами к транзитину (Henion P.D., Blyss G., Luo B., 2000). Популяция прогениторных клеток НГ, мигрирующих в сердце, маркировалась рецептором для PDGF. Ретиноевая кислота в тератогенных дозах вызывала подавление экспрессии «навигационных» рецепторов и запускала аномалии миграции клеток НГ in situ (Li J., Molkentin J.D., Colbert M.C.,2001).

Для эпителиомезенхимальной трансформации характерно изменение спектра поверхностных молекул адгезии. Если в центре клона промиграторные клетки плотно сцеплены молекулами N-кадхерина, то мигрирующая популяция прогениторных клеток НГ экспонировала кадхерин-6 и кадхерин-11 (Simmoneau L., Kitagawa M., Suzuki S. et al, 1995). Во время эпителио-мезенхимальной трансформации в клетках головной части НГ активировался Нох-7 ген. Характерно, что у части клеток хориодного сосудистого пучка, которые мигрировали в головной мозг и встраивались в слой эпендимы, происходила активация близкого Нох-7 гена (MacKenzie A., Ferguson M.W., Sharpe P.T., 1991).

Пересадки плюрипотентных клеток проамниона (внеэмбриональной эктодермы) между эктодермой и нервной трубкой зародыша также вели к появлению клеток НГ из клеток трансплантата. Это доказало решающую роль сигналов микроокружения в первичном возникновении клеток НГ. Обнаружен критический период, когда концентрация сигналов, способствующих образованию клеток НГ, достигала максимума (Ruffins S., Bronner-Fraser A.M., 2000). Локальные инъекции SHH блокировали появление эндотелин-позитивных и Slug+ прогениторных клеток. Noggin, Bmp-4, BMP-7 не влияли на появление клеток НГ. Как в случае нервной трубки, появление первых клонов стволовых клеток НГ было сопряжено с активацией одного из Sox- генов (Sox-10). Гены этого семейства отвечают за плюрипотентность стволовых клеток (Cheng Y., Cheung M., Abu-Elmagd M.M. et al., 2000). Промиграторные прогениторные клетки клонов НГ также сохраняли плюрипотентность. Подтверждением служил тот факт, что клоны плюрипотентных клеток НГ удалось выделить как из периферических нейронов симпатической парасимпатической НС, так и периферических ганглиев. Мигрируя на десятки см на периферию, часть прогениторных клеток сохраняла мультипотентность. Однако большинство одиночных мигрирующих клеток, покидающих клон, сохраняли более ограниченную коммитацию к дифференцировке.

Клетки головного отдела НГ мигрировали дорзовентрально, формируя костно-мышечный и хрящевой каркас, соединительную ткань лицевого черепа и шеи (включая хрящи гортани, уха, внутреннего уха, строму тимуса, нейроэпителий щитовидной железы, зачатки зубов). Взаимодействия мигрирующих клеток головной части НГ и эпителия тимуса приводили к локальной экспрессии транскрипционных факторов Hoxa3, Pax1 и Wnt, необходимых для созревания вилочковой железы. Внутриутробные аномалии развития и дефект миграции клеток НГ ответственны за развитие некоторых врожденных иммунодефицитов (типа синдрома DiGeorge).

Клетки НГ, расположенные между миотомами и спинальным отделом нервной трубки, были донорами клеток ганглиев периферической симпатической и парасимпатической нервной системы, проводящей системы и клапанов сердца, нейросекреторных клеток надпочечников, гладкомышечных клеток артерий, меланоцитов кожи, чувствительных нейронов спинного мозга, шванновских клеток. Сегментация НГ на отделы шла с помощью eph-лиганда и eph- рецепторов. Граница раздела сегментов НГ, как и в нервной трубке, проходила по бислою eph-R- eph-L клеток. Пересаженные клетки НГ от раннего зародыша перепела в мозг зародыша крысы мигрировали в кости и мышщы лицевого черепа, пока территории мозга не были поделены бислоями клеток содержащих пару eph-R-eph-L. Клетки зародыша перепела более поздних сроков развития мигрировали в сердце, вегетативные ганглии тонкого кишечника и кожу (меланоциты) крысы-реципиента.

Рис 2-10. Миграция и распределение клеток нервного гребня

Экспрессированные гены AP-1, Wnt-1 Wnt-3 служили маркерами миграторных популяций НГ. Рост клонов НГ имел как признаки сходства, так и отличия от роста клонов НСК эктодермального происхождения. В отличие от суспензионных клонов НСК, большинство клонов НГ прикреплялось к подложке.

Клоногенная культура клеток НГ оказалась мультипотентной: из общего пула незрелых клеток удавалось получить нейроны, глию, шванновские клетки (периферические олигодендроциты), гладкомышечные клетки, хондроциты, остеобласты, миобласты. В то же время из клоногенной культуры НСК не удавалось получать клетки НГ. Не известно, остаются ли какие-либо «резервы» незрелых клеток НГ в мозге взрослых животных и человека. Клоны НГ in situ сохраняли мультипотентность, поскольку «ядро» клона было изолировано слоями плотно собранных прогениторных клеток. Мультипотентность клонов НГ в культуре была меньше, чем при их трансплантации. Например, клоны НГ in vitro не дифференцировались в нейроны парасимпатических кишечных ганглиев. Однако они формировали химерный ганглий из донорских/реципиентных клеток при локальной пересадке в рыхлую соединтельную ткань тонкого кишечника. В то же время только клоны НГ из головного мозга дифференцировались в мышцы и кости лица, а также строму тимуса in situ.

В середине эмбриогенеза нейроэпителиальная выстилка спинного мозга крысы сохраняла клоны провизорных клеток, из которых возникали как клоны НГ, так и суспензионные клоны НСК. Поэтому принято думать, что часть общих некоммитированных предшественников сохраняется в спинном мозге со стадии нервной трубки. В культуре только ВМР-2, ВМР-4 стимулировали образование клонов НГ из спинального нейроэпителия зародышей крыс. Не исключено, что высокое содержание ВМР-2, ВМР-4, генерируемое аортой, влияло на автономный нейрогенез цепочки симпатических ганглиев из мигрирующих клеток НГ. Автономный нейрогенез ганглиев из пришлых прогениторных популяций НГ имел место в сердце, лёгких, где локальная концентрация ВМР высока, как и в аорте.

Клетки НГ в клонах экспрессировали N-кадхерин и кадхерин-6. Мигрирующие прогениторные клетки, покидавшие клон, окрашивались кадхерином-7 и кадхерином-11. Мигрирующие клетки НГ отличались экспрессией нового класса сигнальных G-белков - Rho ГТФ-азы. Смена молекул адгезии на поверхности клеток НГ происходила с помощью экспрессии двух Нох-генов: Msx1 и Msx2 (Linecum J.M., Fannon A., Song K. et al., 1998). Региональное включение Msx-1, Msx-2 опосредовало множество функций, в том числе закладку зубных зачатков и отростков верхнего нёба. Эти гены экспрессировались также в межфаланговой ткани конечностей, которая подвергалась апоптозу. В эпидермисе кожи, волосяных фолликулах гены Msx-1/Msx-2 контролировали численность клеток (число клеточных слоев) в ткани. Экспрессия кадхерина-11 связана с появлением нового белка внутри клеток - бета-катенина, медиатора сигналов через кадхерин-11. Появление бета-катенина подготавливало почву для включения генов семейства Wnt.

Рис 2-11 Фазово-контрастная микроскопия клеток НГ в культуре

Клоногенный рост стволовых клеток НГ связан с тремя феноменами 1) самообмениваемостью клеток 2) рестрикцией дифференцировки прогениторных клеток 2) апоптозом, селектирующим выживание части прогениторных клеток. Если на уровне обновления и рестрикционной дифференцировки превалировал "инструкционный" механизм, то апоптоз использовал селекцию для отбора клеток. Без апоптоза невозможно регулируемое самообновление прогениторных клеток в клоне. Максимальную скорость пролиферации имели клоны, где соседние слои прогениторных клеток удерживались Delta-Notch взаимодействиями (Maynard T.M., Wakamatsu Y., Weston J.A., 2000). Три изоформы гена (Notch1, Notch2, Notch3) обеспечивали уникальную комбинацию рецепторов как на поверхности прогениторных клеток нервной трубки, НГ, сомитов, так и других производных экто-мезодермы (за исключением энтодермы) (Williams R., Lendhal U., Lardelli M., 1995). Серийный анализ генной экспрессии в клонах НГ показал, что максимально экспрессируется мРНК Notch/Delta. Как и в случае НСК-клонов нейроктодермального происхождения Delta-Notch контакты являлись главным "вето" на остановку пролиферации прогениторных слоев. Плотная стыковка прогениторных клеток через Delta-Notch защищала клоны от «случайного» нейрогенеза. Нейрегулин стимулировал пролиферацию прогениторных клеток в нейросфере (Calaora V., Rogister B., Bismuth K., 2001). Механическая диссоциация сфер клеток НГ приводила к утрате плюрипотентности прогениторных клеток (Dorsky R., Moon R.T., Raible D.W., 2000). Особенность клонов НГ состояла в том, что стимуляция Delta-Notch, блокируя нейрогенез, активировала созревание шванновских клеток в периферических ганглиях (Morrison S.J., Perez S.E., Z.Qiao et al, 2000).

Методом конечных разведений было доказано, что диссоциированные прогениторные клетки содержат клон-инициирующие клетки. Фенотипически идентичные промиграторные прогениторные клетки имели разную генетическую потенцию. Фенотипическая гетерогенность прогениторных клеток внутри клонов сочеталась с высокой пластичностью клеток, которая проявлялась при трансплантации.

Нейрогенез из плюрипотентных клеток НГ шел через ту же цепочку генов, что и нейрогенез из НСК нервной трубки: коэкспрессия Wnt-1/Wnt-3 необходима для экспансии прогениторных популяций. В ряде ситуаций в цепочку включался Mash1 (для некоторых специализированных линий в сочетании с нейрогенинами -Ngn1,Ngn2) (Ikeya M., Lee S.M., Jihnson J.E. et al., 1997). Комбинации TGF-beta, BMP-2, BMP-4, bFGF, EGF индуцировали дифференцировку прогениторных клеток НГ в сенсорные нейроны, нейроны вегетативных ганглиев, гладкомышечные клетки, клетки проводящей системы.

Phox2b запускал дифференцировку прогениторных клеток НГ в адренэргические нейроны ганглиев. Через последнюю транскриптазу активировалась экспрессия генов ферментативной цепи окисления тирозина в гидрокси - медиаторы. Точные комбинации сигналов для индукции моноспецифической дифференцировки не опубликованы в открытой печати. Клоны НГ, изолированные из головного мозга, имели максимальную потенцию к дифференцировке в нейроны. Клоны НГ, изолированные из ростральных отделов спинного мозга чаще всего дифференцировались в меланоциты.

В случае дифференцировки прогениторных клеток НГ в меланобласты у клеток формировался сложный комплекс рецепторов для длительной навигации. Во-первых, экспонировался рецептор с-kit для SCF. Мигрирующие предшественники меланоцитов вырабатывали SCF, который разрозненные клетки собирал в пласт. Часть клеток содержала два новых рецептора (c-kit- рецептор тирозиновой киназы и рецептор эндотелина-3 одновременно) (Guo C., Wherle-Haller B., Rossi J. et al., 1997). Многие клетки экспрессировали рецептор для PDGF. Синхронно активировалась экспрессия Wnt1, Wnt3a, а также транскриптазы MITF, необходимых для включения цепочки генов синтеза меланина (Pou L., Panthier J.J., Arnheiter H., 2000). Трансгенные мыши с лишней дозой гена Wnt-1 имели гиперпигментацию кожи за счет увеличения численности меланоцитов. В прогениторных клетках НГ, мигрирующих в проводящую систему миокарда, активировалась транскриптаза HAND1 (Riley P.R., Gersenstein M., Dawson K. et al, 2000).

Подавляющая часть шванновских клеток периферической нервной системы возникала из стволовых клеток НГ. Сами резервы стволовых клеток для генерации новых шванновских клеток сохранялись в нервных волокнах, частично в спинном мозге. В эмбриогенезе первые предшественники олигодендроцитов в спинном мозге появлялись у зародышей человека 45 дня развития (Rogister B., Ben-Hur T., Dubois-Dalcq M.,1999). Предшественники олигодендроцитов экспрессировали рецептор для PDGF. Характерен фокальный рост предшественников. Как in vitro, так и in vivo образование предшественников олигодендроцитов запускалось SHH. На первом этапе прогениторные клетки чаще созревали в астроглию, если в микроокружении преобладали следующие сигналы: PDGF, BMP-2/4, CNTF. Комбинация PDFG+ bFGF, или PDGF+GGF направляли рестрикционную пролиферацию прогениторных клеток в сторону олигодендроцитов. Переход к постмитотическому созреванию клеток связан с экспрессией р27 и р21 –ингибиторов циклин-зависимой киназы (Cdk). Механизм запуска миелинизации остается нерасшифровнным. Комбинация Т3 и IGF-1 запускала экспрессию генов белков миелина. Если активировался ген MBP (myelin basic protein) и PLP, то ингибировался ген Krox-24. Трансплантация предшественников олигодендроцитов в боковые желудочки резко увеличивала число донорских миелин+клеток в зонах демиелинизации мозга крыс. В отличие от НСК, предшественники олигодендроцитов более эффективно мигрировали по белому веществу и накапливались в участках демиелинизации (Learish R.D., Brustle O., Zhang S.C. et al., 1999).

Важные последствия получил метод выделения высокоочищенной клоногенной культуры клеток НГ (Stemple D.L.,Anderson D..J.,1992, Morrison S.J., White P.M., Anderson D.J. et al, 1999). С помощью иммуносортинга культуру клеток НГ удалось до 80% обогатить стволовыми/прогениторными популяциями, удалив примесь эндотелия, гладкомышечных клеток, перицитов, шванновских и других «продвинутых» клеток. Стволовые клетки НГ удалось изолировать из нескольких источников: мозга зародышей, периферических нервов, из дорзальных ганглиев. Селективная среда, содержащая ростовые факторы, позволила значительно обогатить культуру прикрепленными к подложке клонами. Важнейшим поверхностным маркером стволовых клеток НГ является белок р75 - рецептор ростового фактора NTF3. Эта же популяция стволовых клеток не прокрашивалась антителами к периферину (Р- фенотип) - одному из белков шванновских клеток. Выращенные в культуре клоны НГ отличались выраженной гетерогенностью. Миграторные прогениторные клетки прикреплялись к пластику и давали характерный монослой распластанных клеток.

Рис 2-12. Преконфлуентная культура прикреплённых нейромезенхимальных клеток под фазовоконтрастным микроскопом.

Часть клонов удавалось многократно пассировать, причем клетки внутри сфер сохраняли: а) способность инициировать клонообразование, б) плюрипотентность (способность дифференцироваться в нейроны, глию, шванновские клетки, миофибробласты и даже хрящ. Обычно клоны НГ в культуре подвергались смешанной дифференцировке. Моно-дифференцировка клонов НГ в культуре в нейроны шла с помощью комбинации ВМР-2 и ВМР-4. ВМР индуцировал экспрессию Mash-1 в постмитотических клетках. Монодифференцировку клонов НГ в глию получали добавлением GGF (нейрегулина). Гладкомышечные клетки из прогениторных популяций НГ получали добавлением TGF-beta. Glial growth factor (GGF) - митоген и индуктор образования шванновских клеток - ингибировал дифференцировку прогениторных клеток НГ в нейроны. При пересадке клонов стволовых клеток НГ в мозг зародышей донорские клетки ограниченно дифференцировались в холинэргические нейроны как в головном мозге, так и на периферии (White P.M., Morrison S.J., Orimoto K. et al., 2001). Другие исследователи также отмечали ограниченную пластичность клонов НГ при их пересадке в мозг и другие ткани реципиента (по сравнению с клонами НСК, выделенных из перивентрикулярных отделов мозга) (Shah N.M., Anderson D.J., 1997). Исключение составляли стволовые клетки нейроэпителиальной выстилки спинного мозга, которые содержали предшественники ЦНС и клеток периферической нервной системы. В общей массе изолированных клеток встречались клоны, которые прокрашивались как на нестин, виментин, так и Р75 (Mujtaba T., Mayer-Proschel M., Rao M.S., 1998). Предполагается, что часть стволовых клеток спинальной части НГ мигрировала в нервную трубку. Поэтому потенции к регенерации спинного мозга выше, чем головного мозга за счет химеризации клетками нейромезенхимы.
Важно подчеркнуть, что потенции стволовых клеток НГ в генерации костно-хрящевых структур черепа, тимуса, щитовидной железы, ганглиев, проводящей системы сердца уникальны и не могут быть замещены другими фетальными клетками. Пересадки НСК эктодермального происхождения не в состоянии заменить функций прогениторных клеток НГ. Вторая важнейшая особенность прогениторных клеток НГ - это высокая скорость и плотность миграции клеток на рекордные расстояния. Уникальные возможности нейромезенхимальных клеток в плане направленной миграции в организме привлекают внимание медиков с целью репарации клеточных дефектов тимуса, уродств костно-мышечной системы лица, а также репарации проводящей системы сердца.

Поскольку периферическая часть нервной системы формирует значительное число адренэргических нейронов для симпатических ганглиев и коры надпочечников, актуальными остаются поиски " программ", эффективно управляющих монодифференцировкой постмитотических прогениторных клеток НГ. Практически каталогизирован список генов-участников: Ret, Phox2a, Phox2b, ген тирозингидроксилазы (Young H.M., Ciampoli D., Hsuan J. et al., 1999).

Наследственные дефекты миграции клеток НГ только начали изучаться. Например наследственная болезнь Ваарденбурга связана с дефектами пигментации кожных покровов и отсутствием вегетативных ганглиев в кишечнике на почве мутации рецептора к эндотелину-3 (Newgreen D.F., Murphy M., 2000). В настоящее время стволовые клетки НГ нашли новое неожиданное применение в лечении наследственной мышечной дистрофии, обусловленной дефектом гена дистрофина. Хорошо известно, что у пациентов с дистрофией Дюшенна избирательно поражаются мышцы конечностей, но не лица, глаз и гортани. Оказалось, что вся мышцы лица и шеи, возникшие из клеток НГ, синтезируют утрофин (эмбриональный дериват дистрофина) для функции. Поэтому все мышцы лица и шеи пациентов оcтаются неповрежденными. В настоящее время предпринимаются пересадки фетальных миобластов, лабораторно полученных из клеток НГ с целью реконструкции мышц пациента из донорских клеток, резистентных к заболеванию. (Black H., 2000). Для целей трансплантации получены первые бессмертные линии стволовых клеток НГ (Rao M.S., Anderson D.J., 1997).

Литература

Коржевский Д.Е. Пролиферативные зоны эпителия в хориодных сплетениях мозга эмбрионов, Морфология, 1999, 115, 38-41

Abe K., Saito H.,Effects of growth factors on the CNS function, Pharm.Res., 2001,43, 308-14

Acampora D., Gulisano M.,Broccoli V. et al., Otx genes in brain morphogenesis, Prog Neurobiol., 2001, 64, 69-95

Altmann C.R., Brivanlou A.H. Neural patterning in the vertebrate embryo; Int.Rev. Cytol., 2001, 203, 447-82

Anton E.S., Marchionni M.A.., Lee K.F. et al., Role of GGF signaling in interactions between migrating neurons and radial glia in the developing cerebral cortex, Development, 1997, 124, 719-26; Dev Biol, 2001, 229:15-30
Bain G.,Kitchens D., Yao M. et al., ESC express neuronal properties in vitro, Dev. Biol.,1995,168, 342-57

Barr F.J., Fitzgerald J.C., Ginsberg J.P. et al., Predominant expression of alternative Pax3/Pax7 forms in myogenic and neural tumor cell lines, Cancer Res.,1999, 59,5443-8

Bartlett P.F., Reid H.H., Bailey K.A. et al, Mouse neuroepithelial cells immortalized by the c-myc oncogene, Proc.Natl.Acad.Sci.US,1988,85,3255-59

Beddington R.S., E.J. Robertson, Axis development and early asymmetry in Mammals,Cell, 1999, 96, 195-209

Benniger Y., Marino S., Hardegger R. et al., Differentiation and histological analysis of ESC –derived neural transplants in mice, Brain Pathol.,2000, 10, 330-41

Besso Y., Miyoshi G., Sakata R. et al., Hes- repressor gene regulated by Notch and expressed in the mesoderm, Genes Cells, 2001, 6, 175-86

Bjorklund A., Lindvall O., Cell Replacement Therapy for CNS disorders, Nature Neurosci.,2000,3, 597-404

Bjernson C.R., Rietze R.L., Reynolds B.A. et al., Turning brain into blood:a hemopoietic fate adopted by adult NSC in vivo, Science, 1999,283, 534-37

Black H., Eye and Muscular Dystrophy: extraocular muscle mayhold a key to treatment; The Scientist, 2000, 14, 24-26

Blaschke A.J., Staley K.,Chun J., Widespread programmed cell death in proliferating and postmititic regions of fetal cerebral cortex, Development, 1996, 122, 1185-74

Boncinelli E.,A.Mallamaci, Hox-genes in vertebrate gastrulation; Current Opinion Genet. Develop, 1995, 5, 619-27

Brooker G., Kalloniatis M., Russo V. et al., Endogenous IGF1 regulates the neuronal differentiation of adult stem cells, J. Neurosci.Res.,2000, 59, 332-41

Brustle O.,Choudry K., Karram K. et al., Chimeric brain generated by intraventricular transplantation of fetal human brain cells into embryonic rats., Nature Biotechnol., 1998, 16, 1040-44.

Brustle O., Jones K.N., Learish R.D. et al., ESC-derived glial precursors: a source of myelinating transplants, Science,1999, 285, 7554-56

Brustle O., Spiro C., Karram K. et al., In vitro generated neural precursors participate in mammalian brain development, Proc.Natl.Acad.Sci.US, 1997, 94, 14809-814

Calaora V., Rogister B., Bismuth K. Et al, Neuregulin signaling regulates neural precursor growth and the generation of oligodendrocytes in vitro, J. Neurosci., 2001,21, 4740-51

Caldwell M.A., He X., Wilkie N. et al., Growth factors regulate the survival and fate of cells derived from human neurospheres, NatureBiotechnol.,2001,19, p.475 - 80

Cau E., Gradwohl G., Casasosa S. et al., HES genes regulate sequential stages of neurogenesis in the olfactory epithelium, Development,2000,127,2223-32
Carpenter M.K., Cui X., Hu Z., et al., In Vitro expansion of a multipotent population of human neural progenitor cells, Exp.Neurol.,1999, 158, 265-78

Carpenter M.K., Inokuma M.S., Denham J. et al., Enrichment of neurons and neural precursors from human ESC, Exp.Neurol.,2001, 172, 383-97

Catala M., Embryonic and fetal development of structures associated with cerebro-spinal fluid in man and other species. Part I. The ventricular system> meninges and chorioid plexuses, Arch. Anat. Cytol.Pathol., 1998, 46, 153-69

Chanas-Sacre G., Rogister B., Moonen G. et al., Radial glia phenotype, J.Neurosci.Res., 2000, 61, 357-63

Chapman G., Remiszewski J.L., Webb G.C. et al., The mouse Hox Gene Gbx2: genomic organization and expression in pluripotent cells in vitro and in vivo, Genomics, 1997, 46, 223-33

Cheng Y., Cheung M., Abu-Elmagd M.M. et al., Sox10 transcription factor expressed in both early neural crest cells and CNS, Brain Res. Dev.Brain, 2000, 121, 233-41

Christiansen J.H., Coles E.G., Wilkinson D.G., Molecular control of neural crest formation,

migration and differentiation, Curr.Opin.Cell.Biol.,2000, 12, 719-24

Ciccolini F., Identification of two distinct types of multipotent neural precursors that appear sequentially during CNS development, Mol.Cell Neurosci., 2001,17, 895-907

Clarke D.L., Johanssen C.B.,Wilbertz J. et al., Generalized potential of adult NSC, Science, 2000, 288, 1660-63

Clouthier D.E., Williams S.C., Yanagisawa T.E. et al, Signal pathway crucial for craniofacial development revealed by endothelin-1 receptor deficient mice. Dev.Biol., 2000, 217, 10-24

Conti L., Sipione S., Magrassi L. et al., SHH signalling in differentiating neural progenitor cells, Nature Neurosci., 2001, 4, 579- 86.

Dalstrand J.,Lardelli M.,Lendahl U. Nestin correlates with the CNS progenitor cell state of developing CNS, Brain Res.Dev.Brain Res., 1995, 84, 109-29

Danelian P.S., McMahon A.P. En-1 as a target of the Wnt-1 signalling pathway in vertebrate midbrain development, Nature, 1996, 383, 332-4

Daniel-Lacorazza H., Flax J.D., Snyder E.Y. et al., Expression of human beta-hexosaminidase in mouse brains upon engraftment of transduced progenitor cells,Nature Med.,1996,2,424-429

Dettori M.,Gross M.K., Goulding M., Factor Foxd3 suppressesinterneuron differentiation and promotes neural crest cell fates, Development,2001, 128,4127-38

Doetsch, F., Caille, I., Lim, D.A., Garcia-Verdugo et al, Subventricular zone astrocytes are neural stem cells in the adult mammalian brain. Cell, 1999, 97, 1-20

Dorsky R., Moon R.T., Raible D.W., Envoronmental signals and cell fate specification in premigratory neural crest, BioEssays, 2000, 22, 708-16

Etcheveres H.C., Couly G., Vincent C. et al, Anterior cephalic neural crest is required for forbrain viablity, Development, 2000, 126, 3533-43

Etchevers H.C., Vincent C., Le Douarin N.M. et al., The cephalic neural crest provides pericytes and SMC to all blood vessels of face and forebrain., Development, 2001, 128, 1059-68

Finley M.F.A., Devata S., Huettner J.E. BMP-4 inhibits neural differentiation of murine ESC, J.Neurobiol.,1999, 40, 271-87

Flax J.D., Aurora S., Yang C. et al, Engraftable human NSC respond to development cues and express foreign genes,,Nature Biotechnol, 1998, 16, 1033-39

Fricker-Gates R.A., Winkler C., Kirik D. et al., EGF infusion stimulates the proliferation and migration of embryonic progenitor cells transplanted in the rat brain, Exp.Neurol.,2000, 165,237-47

Gabrion J.B., Herbute S., Bouille C. et al., Ependymal and chorioidal cells in culture: characterization and functional differentiation, Microsc Res Tech 1998, 41, 124-57

Gage F. Mammalian NSC, Science, 2000,287, 1433-38

Gaiano N., Nye J.S., Fishell G. Radial glial identity is promoted by Notch signalling in the murine forbrain; Neuron, 2000, 26, 395-404

Galli R., Borello U., Gritti A. et al., Skeletal myogenic potential of human and mouse NSC, Nature Neurosci., 2001, 3, 986-91.

Gerloff G., Knoth R., Volk B., Cytoplasmic expression of leu-4 (CD3) antigen in developing Purkinje cells in the rat cerebellum, Neuropathol. Appl. Neurobiology,1993, 19, 313-23

Gershon A.A., Ridnick J., Kalam L. et al., Xdbx inhibits neuronal differentiation in the developing embyo, Development, 2000, 127, 2945-54

Gokhan S., Song Q., Mehler M, Generation and Regulation of Developing Immortalized Neural Cell Lines, In: Acomparison to Methods in Enzymol.,1998, 16, 345-58

Grapin-Botton A., Majithia A.R., Melton D.A., Key events of pancreas formation are triggered in gut endoderm by ectopic expression of pancreatic regulatory genes, Genes Dev., 2001,15, 444-54

Guo C., Wehrle-Haller B., Rossi J. et al., Autocrine regulation of neural crest cell development by SCF, Dev. Biol., 1997, 184, 61-9

Hallonet M., Hollemann T., Pieler T. et al., Vax1 directs development of the basal forebrain and visual system, Gene Dev., 1999, 13, 3106-14

Han W., Ye Q, Morre M.A., A soluble form of human Delta-1 inhibits differentiataion of hematopoietic progenitors, J.Biol.Chem.,1999, 274, 7238-44

Hartfuss E., Galli R., Heins N. et al., Characterization of CNS precursor subtypes and radial glia, Dev. Biol., 2001, 229, 15-30

Haysay A.C.,Barber D.F., Douglas N. et al., Signals involved in gamma/deltaT-cell versus alpha-beta T cell commitment, Development, 2000, 127, 2323-32

Helms A.W.,Abney A.L., Ben-Arie N. et al. The control of Math-1 expression in the developing nervous system, Development, 2000,

127, 1185-96

Henion P.D., Blyss G., Luo R. et al., Avian transitin expression mirrors glial cell fate restrictions during neural crest development, Dev.Dyn., 2000, 218, 150-59

Herrera D.G., Garcia-Verdugo J.M., Alvarez-BuyllaA., Adult-derived neural precursors transplanted into multiple regions in the adult brain, Ann.Neurol, 1999, 46, 867-77

Higuchi M., Kiyama H., Hayakawa T. et al, Differential expression of Notch-1 and Notch-2 in developing and adult brain, Brain Res. Mol. Brain Res.,1995, 29, 263-72

Hodges H., Veizovich T., Bray N. Et al., Conditionally immortal neuroepithelial stem cell grafts reverse age-related memory impairment in rats, Neurosci.,2000,101, 945-55

Howkes R., Faulkner-Jones D., Tam P. et al., Pattern formation in the cerebellum of murine embryonic stem cell chimeras, Eur.J. Neurosci., 1998, 10, 790-93

Huang H.P., Liu M., El-Hodiri H.M. et al., Regulation of the pancreatic islet-specific genes NeuroD by neurogenin-3., Mol. Cell Biol, 2000,20, 3292-397

Hulspas R., Quesenberry P.J., Characterization of neurosphere cell phenotypes by flow cytometry, Cytometry, 2000, 40, 245-50

Iacovitti L., Stull N.D., Jin H., Differentiation of human dopamine neurons from embryocarcinoma stem cell line, Brain Res., 2001, 912, 99-104

Ikeya M., Lee S.M., Johnson J.E. et al., Wnt signalling required for expansion of neural crest and CNS progenitors, Nature, 1997, 389, 966-70

Jensen J., Heller R.S., Funder-Nielsen T. et al., Independent development of pancreatic alpha- and beta-cells from Ngn3-expressing precursors: a role for the Notch pathway in repression of premature differentiation, Diabetes, 2000, 49, 163-76

Kaibushi K., Nakamura S., Casarosa S. et al.,Transcription Factors Mash-1 and Prox-1 delineate early steps in differentiation of NSC in develping СNS, Development, 1999, 126, 443-56

Kageyama R., Ohtsuka T., The Notch-Hes pathway in mammalian neural development, Exp.Cell Res., 1999, 9, 179-88

Kallos M.S.,Behie L.A., Inoculation and growth conditions for high-cell-density expansion of mammalian NSC in suspension bioreactors, Biotechnol.Bioengineering, 1999, 63, 473-83

Kallos M.S., Behie L.A., Vescovi A.L., Extended Serial passaging of mammalian NSC in suspension bioreactors, Biotechnol.Bioengin. 1999, 65, 589-99

Kalyani A., Hobson K., Rao M.S., Neuroepithelial stem cells from the embryonic spinal cord:charcaterization and clonal analysis, Dev. Biol., 1997, 186, 202-23

Kato K., O'Dowd D.K., Fraser S.E. et al., Heterogenous expression of multiple patterning genes by single cells from the chick hindbrain, Dev. Biol., 1997, 191, 259-69

Kitada M., Chakrabortty S., Matsumoto S. et al., Differentiation of chorioid plexus ependymal cells into astrocytes after grafting into the pre-lesioned spinal cord in mice, Glia,2001, 36, 364-74

Kondo T., Raff M., Hes5 and the timing of oligodendrocyte differentiation, Development, 2000, 127, 2989-98

Kornblum H.I., Yanni D.S., Easterday M.C. et al., Expression of EGF receptor family members Erb2, Erb3 and Erb4 in germinal zones of the developing brain and in cultured neurospheres, Dev Neurosci., 2000, 22, 15-24

Kruger M., Mennerich D., Fees S., et al, SHH as survival factor for hypoaxial muscles during mouse development, Development, 2001, 128, 743-52

Kuan C.Y.,Elliot E.A., Rakic P., Restrictive clonal allocation in the chimeric mouse вrain., Proc.Natl.Acad.Sci.US, 1997, 94, 2800-2804

Kuliev A., Kucharenko V., Verlinsky Y. et al, Expression of Hox-genes in human preimplantation development and in embryos with chromosomal aneuploidies; J Assist Reprod Genet 1996, 13, 177-81

Kukekov V.G., Laywell E.D., Suslov O. Et al.,Multipotent stem|progenitor cells with similar properties arise from two neurogenic regions of adult human brain, Exp.Neurol.,1999,156, 333-44

Kuroda K., Tani S., Tamura K. et al., Notch signalling mediated by Rbp-J inhibits Myo D expression and myogenesis,Curr. Biol., 1999, 13, 707-10

Kwang S.J., Brugger S.M., Lazik A. et al., Msx is an intermediate downstream effector of Pax3 in the development of the murine cardiac neural crest, Development,2002, 129, 527-38

LaBonne C., Bronner-Fraser M., Molecular Mechanisms of Neural Crest Formation, Ann. Rev. Cell Biol.,1999,15, 81-112

LaMantia A.S., Bhasin N., RhodesK. et al, Mesenchymal/epithelial induction mediates olfactory path formation, Neuron, 2000, 28, 411-25

Laywell E.D., Rakic P., Kukekov V.G. et al., NSC isolated from the adult postperative brain biopsy, Proc.Natl.Acad.Sci US, 2000, 97, 13883-88

Learish R.D.,Brustle O., Zhang S.C. et al, Intraventricular transplantation of oligodendrocyte progenitors into fetal myelin mutant results in widespread formation of myelin,Ann.Neurol.,1999,46, 716-22

Lee J.C., Smith S.B., Watada H. et al. Regulation of the pancreatic pro-endocrine gene neurogenin3, Diabetes, 2001, 50, 928-36

Lee S.K., Pfaff S.L., Transcriptional networks regulating neuronal identity in the developing spinal cord, Nature Neurosci., 2001, 4, 1183- 91

Leventhal C., Rafii S., Rafii D., et al, Endothelial trophic support of neuronal production and recruitment from the adult mammalina subependima, Mol.Cell Neurosci.,1999, 13, 450-64

Levinson S.W., Rothstein R.P.,Brazel C.Y. et al.,Selective apoptosis within the rat subependymal zone., Dev. Neurosci., 2000, 22, 106-15

Leventhal C., Raffi S., Rafii D. et al., Endothelial trophic support of neuronal production and recruitment from the adult mammalian subependyma, Mol Cell Neurosci., 1999, 13, 450-64

Li J.,Molkentin J.D., Colbert M.,Retinoic acid inhibits cardiac neural crest migration by blocking c-jun activation,Dev. Biol.,2001, 232, 351-61

Lillien L., Raphael H., BMP and FGF regulate the development of EFG-responsive neural progenitor cells, Development, 2000, 127, 4993-5005

Lim D.A., Fishell G.J., Alvarez-Buylla A., Postnatal mouse subventricular zone neuronal precursors can migrate and differentiate wihin multiple levels of the developing neuroaxis, Proc.Natl.Acad.Sci.US,1997,94, 14832-36

Lim D.A., Tramontin A.D.,Trevejo J.M. et al., Noggin antagonize BMP signalling to create a Niche for Adult Neurogenesis, Neuron, 2000, 28, 713-26

Lin J.C., Cepko C.L., Biphasic dispersion of clones containing Purkinje cells and glia in the developing chick cerebellum,Dev.Biol.,1999,211, 177-97

Lopez-Coviela I., Bersa B., KraussR. et al, Induction and Maintenance of Cholinergic Phenotype in the CNS by BMP-9, Science, 2000, 289, 313-16.

Lowell S.,Jones P., Le Roux et al., Stimulation of human epidermal differentiation by Delta-Notch signalling at the boundary of stem cell clusters, Curr.Biol., 2000, 10, 491-500

Lumelsky N., Blondel O.,R.McKey et al. Differentiation of Embryonic stem cells to insulin-secreting structures similar to Pancreatic Islets, Science, 2001, 126-28

Lundberg C., Martinez-Serrano A., Cattaneo E. Et al., Survival, integration and differentiation of NSC lines after transplantation to the adult rat striatum, Exp.Neurol.,1997,145, 342-60

MacKenzie A., Ferguson M.W., Sharpe P.T., Hox-7 expression during murine craniofacial development, Development,1991, 113, 601-11

Mathis L., Nicolas J.F., Cluster formation of LacZ-lebeled NSC grafted NSC into mice brain, Dev.Dyn., 2000, 219, 277-81

Mathis L., Bonnerot C., Puelles L. et al., Retrospective clonal analysis of the cerebellum using:acZ mouse mosaics,Development, 1997, 124, 4089-104

Mathos L., Bonnerot C., Puelles L. et al., Clonal analysis of the cerebellum using LacZ mouse mosaics, Development, 1997, 124, 4089-4114

Mayanil C.S., George D., Mania-Farnel B. et al., Overexpression of murine Pax-3 increases NCAM polysialylation in a human medulloblastoma cell line, J. Biol. Chem., 2000, 275, 23259-66

Mehler M.F., Gokhan S., Postnatal cerebral cortical multipotent progenitors, Brain Pathol., 1999, 9, 515-26

Mentlein R., Kendall M., The brain and thymus have much in common: a functional analysis of their microenvironment, Development, 1999, 126, 3533-43

Momma.J., Johansson C., Frisen J., Get to know your stem cells, Curr.Opin.Neurobiology, 2000, 10, 45- 49

Morrison S.J., Perez S.E., Qiao Z. et al., Transient Notch activation initiates irreversible Switch from Neurogenesis to Gliogenesis by neural crest stem cells,Cell, 2000, 101, 499-510

Morrison S.J., White P.M., Anderson D.J. et al, Prospective identification, isolation by flow cytometry of multipotent mammalian neural crest stem cells, Cell, 1999, 96, 737-49

Murphy M., Drago J., Bartlett P.F. et al., bFGF stimulates the proliferation and differentiation of neural precursor cells in vitro, J. Neurosci. Res.,1990, 25, 463-75.

Mujtaba T., Mayer-Proschel M., Rao M.S., A common neural progenitor for the CNS and PNS, Dev Biol, 1998, 200, 1-15

Nakamura Y., Sakakibara S., Miyata T. et al., Hes-1 is a repressor of the neuronal commitment of CNS stem cells, J.Neurosci.,2000,20, 283-93

Nardelli J., Thiesson D., Fujiwara Y. et al., Expression of GATA-2 and GATA-3 during CNS development in the mouse, Dev. Biol., 1999, 210, 305-21

Newgreen D.F., Murphy M., Neural crest cell outgrowth cultures and the analysis of cell migration, Methods Mol. Biol.,2000, 137, 201-11

Nieto M., Schuurmans C., Britz O, et al, Neural bHLH genes control the neuronal vs glial fate decision in cortical progenitors, Neuron, 2001, 29, 401-13

Noctor S.C., Flint A.C., Weissman T.A. et al., Neurons derived from radial glial cells establish radial units in neocortex, Nature, 2001, 229, 714-20

Okabe S., Forssberg-Nilsson K., Spiro A.C., Development of neuronal precursor cells and functioning postmititic neurons from ESC,Mech.Dev.,1996, 59, 89-102

Oldakr M., Grzela T., Lazartchuk M. et al., Clinical aspects of disrupted Hedgehog signalling, Int.J. Mol. Med., 2001, 8, 445-52

Olsson M., BjerregaardK.,Winkler C. et al., Incorporation of mouse neural progenitors transplanted into the rat brain is developmentally regulated and dependent on regional and adhesive properties, Eur. J. Neurosci., 1998, 10, 71-85

Ono K, Takii T, Onozaki K. et al., Migration of hemapoietic stem cells into adult mouse brain parenchyma, Biochem. Biophys. Res. Comms., 1999, 262, 610-14

Ohtsuka T., Ishibashi M., Gradwohl G. et al., Hes1 and Hes5 as Notch effectors in mammalian neuronal differentiation, EMBO J., 1999, 18, 2198-207

Palmer T.D., Willhoite A.R., Gage F., Vascular niche for adult hippocampal neurogenesis, J Comp. Neurol., 2000, 425, 479-94

Pattyn A., Goridis C., Brunet J.F., Specification of the central noradrenergic phenotype by the Phox2, Mol.Cell Nuerosci., 2000, 15, 235-43

Philips M.F., Mattiasson G.,Weloch T. et al., Neuroprotective and behavoiral of nerve growth factor –transfected hippocampal progenitor cells after transplantation in the adult rat brain., J.Neurosurg.,2001, 94, 765-74

Piper D.R., Mujtaba T., Rao M.S. et al., Immunocytochemical and physiological characterization of cultured human neural precursors, J. Neurophysiol, 2000, 84, 534-48

Pou L., Panthier J.J., Arnheiter H., Signalling and transcriptional regulation in the neural crest-derived melanocyte lineage: interaction between KIT and MITF, Development, 2000, 127, 5379-89

Pratt T., Vitalis T., Warren N. et al., A role for Pax-6 in the normal development of dorsal thalamus and its cortical connections, Development, 2000, 127, 5167-78

Price J., Williams B., Neural stem cells, Curr. Opinion Neurobiol., 2001, 11, 564-87

Przyborsli S., Knowles B., Ackerman S., Embryonic phenotype of Unc5h3 mutant mice suggests chemorepulsion during the formation of the rostral cerebellar boundary, Development, 1998, 125, 41-50

Przyborsky S.A.,Morton I.F., Wood A. et al., Developmental regulation of neurogenesis in the pluripotent human embryonic carcinoma cell line NTERA-2, Eur.J.Neurosci., 2000, 12, 3521-28

Pundt L.L., Jorn E.A., Conrad J.A. et al., Organization and histochemical phenotype of human fetal cerebellar cells following transplantation into the cerebellum of nude mice, Cell Transpl.,1997, 6, 479-89

Qian X.,Shen Q.,Temple S. et al.,Timing of CNS Cell Generation: A Programmed Sequence of Neuron and Glial Cell Production from Isolated Murine Cortical Stem Cells, Neuron, 2000,28, 69-80

Rakic C., Clonal expansion of cells in cerebral cortex,. Novartis Found Symp., 2000, 228, 30-42

Rao M.S., Anderson D.J., Immortalization and controlled in vitro differentiation of murine multipotent neural crest stem cells, J. Neurobiol.,1997, 32, 722-46

Rao M.S., Mattson M.P., Stem cells and aging: expanding the possibilities, Mech.Aging Developm.,2001,122, 713-34

Rao Y., Wu Y.Y., Neuronal migration and the evolution of human brain, Nature Neuroscience, 2001, 4, 860-61

Reynolds B.A.,Weiss S., Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of an adult mammalian CNS, Science, 1992, 255, 1707-10

Renoncourt Y., Carroll P., Filippi P. et al., Neurons derived in vitro from ES cells express homeoproteins characteristis of moto- and interneurons, Mech. Dev., 1998,79, 185-97.

Rietzke R.L., Vacanis H., Bresker G.F. et al., Purification of a pluripotent NSC from adult mouse brain, Nature, 2001, 412, 735-38

Riley P.R., Gersenstein M., Dawson K. et al, Early exclusion of hand1-deficient cells from left ventricular myocardium in chimeric mouse embryos, Dev. Biol, 2000, 227, 156-68.

Robel L., Ding M., James A.J., bFGF increases Otx2 expression in precursor cells from mammalian telencephalon, J. Neurosci.,1995, 12, 7879-91

Rogister B., Ben-Hur T., Dubois-Dalcq M. From NSC to myelinating oligodendrocytes, Mol.Cell.Neurosci.,1999, 14, 287-300

Rosario C.M., Yandava B.D., Kosaras B. et al., Differentiation of engrafted multipotent neural progenitors towards replacement of missing granule neurons in meander tail cerebellum may help determine the locus of mutant gene action, Development, 1997,124, 4213-24

Rowitch D.H., S-Jaques B., Lee S.M. et al., SHH regulates proliferation and inhibits differentiation of CNS precursor cells, J. Neurosci., 1999, 19, 8954-65.

Schonemann M.D., Ryan A.K., McEvilly R.J. et al, Development and survival of the endocrine hypothalamus and posterior pituitary gland requires the Brn-2, Genes Dev.,1995, 9, 3122-35

Rubio F.J., Bueno C., Villa A. et al, Genetically perpetuated human NSC engraft and differentiate into the adult mammalian brain, Mol.CelL Neuroscience, 2000, 16, 1-13

Ruffins S., Bronner-Fraser A.M., A critical period for convrrsion of ectodermal cells to a neural crest cells, Dev.Biol., 2000, 218, 13-20

Schimazaki T., Arsenjevic Y., Ryan A.K. et al., Role of Brn-4 in the regulation of striatal neuron precursor differentiation, EMBO, 1999, 18, 444-56

Schroeder T.Just U., Notch signalling via rbp-j promotes myeloid differentiation, Blood, 2000, 95, 1616-25

Shah N.M., Anderson D.J., Integration of myltiple instructive cues by neural crest stem cells reveals cell-intrinsic biases in relative growth factors, Proc. Natl.Acad. Sci.US, 1997, 94, 11369-74

Seeds N.W., Basham M.E.,Haffke S.P. et al., Neuronal migration is retarded in mice lacking the tissue plasminogen activator gene, Proc. Natl. Acad. Sci. US, 1999, 96, 14118-23.

Snyder E., Grafting Immortalized neurons to the CNS, Curr.Opin. Neurobiol.,1994, 4, 742- 51

Snyder E.Y., Neural transplantation: an approach to cellular plasticity in developing CNS, Sem. In Perinatalogy, 1992,16, 106-22

Snyder E.Y., Yoon C., Flax J.D. et al., Multipotent neural precursors can differentiate toward replacement of neurons undergoing targeted apoptotic degeneration in adult mouse neocortex,Proc.Natl.Acad.SciUS,1997,94, 11663-68

Stemple D.L.,MahanthappaN.K., Neural stem cells are blasting off

Neuron, 1997, 18, 1-14

Stemple D.L., Anderson D..J., Isolation of stem cell for neuron and glia from the mammalian neural crest, Cell, 1992, 71, 973-85

Schwitzgebel V.M., Scheel D.W., Conners J.R. et al., Expression of Ngn3 in islet precursors in the pancreas, Development, 2000, 127, 3533-42

Stull N.D., Iakovitti L., SHH and FGF8: signals for differentiation of a DOPA-phenotype in mouse and human neurons in culture, Exp.Neurol.,2001, 169, 36-43.

Suslov O.N., Kukekov V.G., Laywell E.D. et al., J.Neurosci. Methods, 2000, 96, 57-61

Takahashi J., Palmer T.D., Gage F.H., Retinoic acid and neurotrophins collaborate to regulate neurogenesis in adult-derived NSC cultures,J. Neurobiol.,38, 65-81

Tan-Pertel H.T.,Walker L., Bowning D., Notch signalling enchance survival and alters differentiation of myeloblasts, J.Immunol.,2000,165, 4428-36

Taylor R.M., Snyder E.Y., Widespread engraftment of neural progenitor and stem-like cells throghout the mouse brain, Transpl. Proc.,1997,29, 845-47

Tief K., Schmidt A., Aguzzi A. et al, Tyrosinase is a new marker for cell populations in the mouse neural tube, Dev. Dyn.,1996; 205, 445-56

Tropepe V., Hitoshi S., Sirard C. Et al, Direct neural fate specificaion from ESC: f- primitive mammalian NSC formation through default mechanism, Neuron, 2001, 30, 65-78

Ushida N., Buck D.W.,Weismann I.L. et al., Direct isolation of human CNS stem cells, Proc.Natl.Acad.Sci. US.,2000, 97, 14720-25

Vaccarino F.M., Ganat Y., Zhang Y. et al., Stem cells in neurodevelopment and plasticity, Neuropsychopharmacology, 2001, 25, 805-15

Veizovic T., Beech J.S., Stroerner R.P. et al., Resolution of stroke deficits following contrlateral grafting of conditionally immortalized neuroepithelial stem cells, Stroke,2001, 32, 1012-19

Vescovi A.L., Snyder E.Y., Establishment and properties of NSC clones:plasticity in vitro and in vivo, Brain Pathol,1999, 9, 569-98.

Villa A., Snyder E.Y., Vescovi A.L. et al.,Establishment and properties of a growth factor-dependent perpetual NSC line from the human CNS, Exp. Neurol.,2000, 161, 67-84

Virley D., Ridely R.M., Sinden J.D., Primary CA1 and conditionally immortal MHP36 cell grafts restore conditional discrimination learning and recall in marmosets after lesion of hippocampal CA1 field, Brain, 1999, 122, 2321-35.

Vriz S., Joly C., Boulekbache H. et al., Zygotic expression of the Sox19 -HMG box containing genes involved in CNS development Mech Dev., 1999, 86,197-201

Ushida N., Buck D.W.,Weismann I.L. et al., Direct isolation of human CNS stem cells, Proc.Natl.Acad.Sci. US.,2000, 97, 14720-25

Yandava B.D., Billinghurst L.L., Snyder E.Y.,Global cell replacement is feasable via NSC transplantation:evidence from the dismyelinated shiverer mouse brain, Proc.Natl.Acad.Sci.US, 1999,96,7029-34

Wang H., Liu F., Development restriction of LIM-transcription factor Islet-1 expression to cholinergic neurons in the rat striatum, Neuroscience, 2000, 103, 999-1016

Wang W., Luskin T., Otp gene plays an essential role in the specification of neuronal cell lineages in the develioping hypothalamus, Dev.Biol., 2000, 227, 432-49

Wang H., Liu F., Development restriction of LIM-transcription factor Islet-1 expression to cholinergic neurons in the rat striatum, Neuroscience,103, 999-1016

Wegner M., Expression of transcription factors during oligodendroglial development, Microsc. Res. Tech., 2001, 52, 746-52

White P.M., Morrison S.J., Orimoto K. et al., Neural crest cells undergo cell-intrinsic developmental changes in sensitivity to instructive defferentiation signals, Neuron, 2001, 29, 57-71

Wilkinson D.C. Multiple roles of Eph receptors and ephrins in neural development; Nature Neurosci. Rev., 2001,2,155-164

Yao M., Bain G., Gottlieb D.L., Neuronal differentiation of P19 embryonal carcinoma cells in defined media, J.Neurosci. Res., 1995, 41, 792-804

Young H.M., Ciampoli D., Hsuan J. et al., Expression of Ret, P75, Phox2a-, Phox2b- and tyrosine hydroxylase by undifferentiated neural crest-derived cells., Dev. Dyn.,1999, 216, 137-52

Yuki N., Sakakibura S., Takaki M. Gene Hes-1 as a repressor of NSC commitment of CNS stem cells, J. Neurosci., 2000, 20, 283-93

Zhang S., Ge B., Duncan J.D., Tracing human oligodendroglial development in vitro, J.Neurosci.Res., 2000, 59, 421-9

Zhang S.C., Wernig M., Thomson J.A. et al, In vitro differentiation of transplantable neural precursors from human ESC, Nature Biotechnol.,2001, 19, 1117-8

Zhong W.,Jiang M.M.,Schonemann M.D. et al., Mouse Numb is an essential gene involved in cortical neurogenesis, Proc.Natl.Acad.SciUS, 2000,97, 6844-49

Zigova T., Sanberg P.R.,The rising star of neural stem cell research, Nature Biotechnol.,1998, 16, 1007-9

Коллектив авторов:

Поиск по сайту: