МЕТАБОЛИЗМ КСЕНОБИОТИКОВ

Многие ксенобиотики, попав в организм, подвергаются различным биохимическим превращениям и выделяются в окружающую среду в виде продуктов обмена. Биотрансформация загрязняющих веществ зачастую очень сложный и многостадийный процесс, эффективность которого зависит от химической структуры поллютанта и активности ферментных систем организма. Биологический смысл явления – превращение химического вещества в форму, удобную для выведения из организма, и тем самым, сокращение времени его действия.

Разнообразие каталитических свойств ферментов биотрансформации и их низкая субстратная специфичность позволяет организму метаболизировать вещества самого разного строения. Вместе с тем у организмов разных видов метаболизм ксенобиотиков проходит далеко не одинаково, поскольку ферменты, участвующие в превращениях чужеродных веществ, часто видоспецифичны.

Метаболизм ксенобиотиков, как правило, приводит к снижению их активности — дезактивации, которую в случае токсичных веществ называют детоксикацией. Однако в некоторых (и не таких редких) случаях метаболиты ксенобиотиков становятся, наоборот, более активными (активация) и даже более токсичными (токсификация). Активируются в организме и некоторые лекарства, и тогда они именуются пролекарствами, ведь истинные лекарства — это их активные метаболиты.

В метаболизме ксенобиотиков участвуют около 30 ферментов. В нем различают две фазы: 1 ) модификация, создающая или освобождающая функциональные группы, 2) конъюгация — присоединение к последним других групп или молекул. Наиболее часто метаболизм происходит именно такой последовательности, но при наличии в молекуле ксенобиотика функциональных групп он может сразу же подвернуться конъюгации. Обычно обе фазы, особенно при совместном действии, приводят к увеличению гидрофильности и снижению активности и токсичности молекулы. Третьей фазой — уже не метаболизма, а судьбы ксенобиотиков — можно считать связывание и выведение самих ксенобиотиков и их метаболитов из клетки, а затем из организма.

l фаза метаболизма в широком смысле может быть определена, как этап биотрансформации, в ходе которого к молекуле соединения либо присоединяются полярные функциональные группы, либо осуществляется экспрессия таких групп, находящихся в субстрате в скрытой форме. Это достигается либо путем окисления или (значительно реже) восстановления молекул с помощью оксидоредуктаз, либо путем их гидролиза эстеразами и амидазами.

Фаза ll - этап биологической конъюгации промежуточных продуктов метаболизма с эндогенными молекулами, такими как глутатион, глюкуроновая кислота, сульфат и т.д. Специфические системы транспорта конъюгированных дериватов обеспечивают их выведение из организма.

В ходе биопревращений липофильный и, следовательно, трудновыводимый ксенобиотик становиться гидрофильным продуктом, что обусловливает возможность его быстрой экскреции.

Классическим примером биотрансформации ксенобиотиков является метаболизм бензола в организме:

Основным органом метаболизма ксенобиотиков в организме позвоночных животных является печень, благодаря разнообразию и высокой активности различных ферментов. Кроме того, портальная система обеспечивает прохождение всех веществ, поступивших в желудочнокишечный тракт, через печень, до того, как они проникнут в общий кровоток. Сеть печеночных капилляров, огромная площадь контакта между кровью и поверхностью гепатоцитов, обеспечивающаяся микроворсинками базальной поверхности печеночных клеток, обусловливают высокую эффективность печеночной элиминации токсиканта на клеточном уровне.

Рис. Локализация этапов метаболических превращений ксенобиотиков в организме

Продукты l-й фазы метаболизма поступают в общий кровоток и могут оказывать действие на органы и системы. Печень выбрасывает в кровь также продукты 2-й фазы метаболизма. Из крови продукты превращения могут захватываться почками, легкими, другими органами, повторно печенью для экскреции с желчью. С желчью метаболиты поступают в кишечник, где частично реабсорбируются и повторно поступают в печень (цикл печеночной рециркуляции).

Поиск по сайту: