 |
АвтоАвтоматизацияАрхитектураАстрономияАудитБиологияБухгалтерияВоенное делоГенетикаГеографияГеологияГосударствоДомДругоеЖурналистика и СМИИзобретательствоИностранные языкиИнформатикаИскусствоИсторияКомпьютерыКулинарияКультураЛексикологияЛитератураЛогикаМаркетингМатематикаМашиностроениеМедицинаМенеджментМеталлы и СваркаМеханикаМузыкаНаселениеОбразованиеОхрана безопасности жизниОхрана ТрудаПедагогикаПолитикаПравоПриборостроениеПрограммированиеПроизводствоПромышленностьПсихологияРадиоРегилияСвязьСоциологияСпортСтандартизацияСтроительствоТехнологииТорговляТуризмФизикаФизиологияФилософияФинансыХимияХозяйствоЦеннообразованиеЧерчениеЭкологияЭконометрикаЭкономикаЭлектроникаЮриспунденкция
Влияние на выраженность диуретического эффекта и натрий-уретического эффекта
План конспекта на занятие по теме «Мочегонные средства (диуретики)»
1. Анатомическое строение почки.
Почка – парный экскреторный орган, образующий и выводящий мочу.
В среднем отделе медиального края имеется углубление – почечные ворота. В почечные ворота входят почечные артерия и нервы, выходят из них мочеточник, почечная вена, лимфатические сосуды. Почечные ворота переходят в обширное углубление, вдающееся в вещество почки и называемое почечной пазухой. В ней находятся малые и большие почечные чашки, почечная лоханка, кровеносные и лимфатические сосуды, нервы и жировая ткань.
Вещество почки на разрезе неоднородно. Поверхностный слой образует корковое вещество почки, состоящее из почечных телец, проксимальных и дистальных канальцев нефронов. Глубокий слой представляет собой мозговое вещество, в котором располагаются восходящие и нисходящие части канальцев (нефронов), а также собирательные трубочки и сосочковые канальцы.
Около почечных ворот почечная артерия делится на сегментарные артерии, а они, в свою очередь, на междолевые артерии. Последние продолжаются в дуговые артерии, проходящие вдоль границы между корковым и мозговым веществом; от дуговых артерий под прямым углом отходят междольковые (радиальные) артерии, которые достигают коркового вещества почек и дают начало приносящим артериолам клубочка. Приносящая артериола каждого нефрона отдаёт множество ветвей, образующих почечный клубочек; затем капилляры клубочка сливаются в выносящую артериолу. Выносящие артериолы клубочков корковых нефронов направляются к поверхности почек, где делятся на перитубулярные капилляры, которые окружают канальцы коркового вещества. Выносящие артериолы клубочков юкстамедуллярных нефронов спускаются в мозговое вещество и продолжаются в нисходящие прямые артериолы, а они – в капилляры мозгового вещества. Оттуда кровь оттекает через восходящие прямые артериолы в дуговые вены, а от перитубулярных капилляров коркового вещества – в междольковые вены, которые, в свою очередь, впадают в дуговые вены. Затем кровь поступает в междолевые и далее в сегментарные вены, которые объединяются в почечную вену.
2. Строение нефрона.
Каждая почка содержит около 1 млн структурно-функциональных единиц – нефронов. Нефрон состоит из клубочка, где происходит фильтрация, и канальцев, где происходит реабсорбция и секреция. В настоящее время в нефроне выделяют 14 сегментов.
3. Три процесса происходящие в нефроне: фильтрация, реабсорбция и секреция.
Фильтрация – переход веществ из крови клубочковых капилляров в капсулу Шумлянского-Боумена под действием гидростатического (точнее, фильтрационного) давления, создаваемого за счёт деятельности сердца.
Реабсорбция – возврат веществ из канальцев в интерстиций и кровь, она обеспечивает сохранение необходимых организму веществ. Осуществляется во всех канальцах нефрона.
Секреция – транспорт веществ из интерстиция клетками эпителия канальцев в их просвет – идёт по всему канальцу нефрона. Её назначение – выведение из организма ненужных или токсичных веществ. Она осуществляется посредством транспорта с переносчиком или без него с непосредственной затратой энергии.
4. Механизм образования конечной мочи (начиная с фильтрации плазмы крови в клубочке).
1) Начинается мочеобразование с фильтрации плазмы крови через мембраны капилляров сосудистого клубочка и его капсулы. Через поры этих мембран проходит почти вся плазма, за исключением белков с большой относительной молекулярной массой и веществ, с ними связанных, а также липидов. в сутки у взрослого человека фильтруется порядка 170 л воды, из которых выделяется с мочой только 1,5 л. Клубочковая фильтрация зависит от гидростатического давления крови в капиллярах почки, онкотического давления недиффундированной части плазмы и от количества функционирующих клубочков.
2) Процессы реабсорбции и секреции происходят на протяжении нефрона: в проксимальных канальцах, петле нефрона (петле Генле), дистальных канальцах и собирательных трубках.
3) В проксимальных канальцах осуществляется активная реабсорбция ионов натрия. Одновременно пассивно реабсорбируются ионы хлора и вода. При участии фермента карбоангидразы происходит реабсорбция гидрокарбоната. Практически полностью реабсорбируются ионы калия. В целом в проксимальных канальцах подвергается реабсорбции около 70-80% фильтрата. В результате всех этих процессов внутриканальцевая жидкость остаётся изоосмичной (по сравнению с плазмой и интерстициальной жидкостью).
4) В нисходящей части петли нефрона реабсорбция натрия практически не происходит, но вода свободно диффундирует из канальцев. Внутриканальцевая жидкость становится гиперосмотичной и в таком виде попадает в тонкую часть восходящей петли нефрона.
5) В толстом участке восходящей части петли нефрона происходит активная реабсорбция ионов хлора и ионов натрия. Для воды этот участок нефрона малопроницаем. Поэтому внутриканальцевая жидкость становится сначала изоосмичной, а затем по мере продвижения по восходящей петле нефрона – всё более гипотоничной. Вместе с тем интерстициальная жидкость в мозговом слое гипертонична. Последнее имеет важное значение для реабсорбции воды из нисходящей части петли нефрона и из собирательной трубки.
6) В дистальных канальцах в их начальной части происходит реабсорбция ионов натрия (и хлора) без реабсорбции воды. Это ещё больше увеличивает гипотоничность жидкости. Однако в конечной части канальцев реабсорбируется и вода (очевидно, регулируется вазопрессином). В последней трети дистальных канальцев жидкость становится изотоничной (до собирательных трубок). Характерна для дистальных канальцев пассивная секреция ионов калия, а также ионов водорода. Секретируемые ионы калия являются источником тех ионов калия, которые обнаруживаются в моче.
7) Завершается мочеобразование в собирательных трубках. Здесь (и в дистальных канальцах) происходит зависимая от минералокортикоидода альдостерона реабсорбция ионов натрия и секреция ионов калия. Кроме того, активная реабсорбция ионов натрия осуществляется и независимо от альдостерона. Важным этапом является пассивная реабсорбция воды, регулируемая гормоном задней доли гипофиза – вазопрессином (антидиуретический гормон). Наряду с этим происходит секреция ионов калия и водорода. Обычно по мере реабсорбции достаточных количеств воды в собирательных трубках моча постепенно становится гипертоничной. Однако осмотические свойства окончательной мочи в зависимости от состояния организма и выделительной системы могут варьировать в широких пределах (от гипер- до гипоосмотичности).
5. Мочегонные средства (диуретики).
Диуретики – это препараты, которые увеличивают объём выделяемой мочи и экскрецию натрия.
6. Классификация диуретиков по локализации действия в нефроне.
Ингибиторы карбоангидразы (действующие на проксимальный отдел канальцев) – ацетазоламид.
“Петлевые” диуретики (действующие на восходящий отдел петли Генле): фуросемид, буметанид, торасемид.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (действующие на начальную часть дистальных почечных канальцев): гидрохлоротиазид, бендрофлуметиазид, хлорталидон, индапамид, ксипамид, метолазон.
Калийсберегающие диуретики (действующие на дистальный отдел канальцев и собирательные трубочки): триамтерен, амилорид,спиронолактон (антагонист альдостерона).
Акваретики (действующие на собирательные трубочки) – демеклоциклин(антагонист антидиуретического гормона).
Осмотические диуретики (действующие на проксимальный отдел канальцев, нисходящую часть петли Генле и собирательные трубочки) – маннитол.
7. Классификация диуретиков по силе, скорости наступления и продолжительности эффекта.
Влияние на быстроту диуреза:
1) Быстрого действия (до 1 ч): буметанид, фуросемид, этакриновая кислота, триамтерен, маннит, сормантол.
2) Умеренно быстрого действия:
- до 2-х часов: ацетазоламид, производные ксантина;
- до 4-х часов: аммония хлорид, клопамид, хлорталидон, гидрохлортиазид, амилорид, индапамид.
3) Медленного действия (до нескольких дней): спиронолактон.
Влияние на продолжительность диуреза:
1) Короткого действия (4 – 8 ч): буметанид, фуросемид, этакриновая кислота, манит, сормантол.
2) Средней продолжительности действия (до 24 ч):
- в течение 8 – 12 ч: ацетазоламид, гидрохлортиазид, триамтерен;
- в течение 12 – 24 ч: амилорид, клопамид, пиретанид, индапамид;
3) Длительного действия (до нескольких дней): хлорталидон, спиронолактон.
Влияние на выраженность диуретического эффекта и натрий-уретического эффекта
1) Сильные салуретики, вызывающие выраженный натрийурез (15 – 25% более профильтрованного натрия) и большую скорость выведения мочи (до 8 мл/мин и более):
- натрийурез относительно невелик, вторичен и существенно отстаёт от величины диуреза: манит, сормантол.
- выраженный натрийурез первичен и сопоставим с уровнем диуреза: буметанид, фуросемид, этакриновая кислота, пиретанид;
2) Диуретики средней силы, вызывающие умеренный натрийурез (5 – 10% профильтрованного натрия) и увеличивающие скорость выведения мочи до 5 мл/мин: гидрохлортиазид, клопамид, хлорталидон, индаламид.
3) Слабые диуретики, вызывающие малый натрийурез и увеличивающие скорость выведения мочи до 3 мл/мин: аммония хлорид, ацетазоламид, амилорид, спиронолактон, производные ксантина.
8. Ингибиторы карбоангидразы
- перечислить представителей
Ацетазоламид
- описать молекулярные механизмы действия
В проксимальных канальцах энергия электрохимического градиента для Na+, создаваемого Na+,К+-АТФазой базолатеральной мембраны, используется для контртранспорта Nа+/Н+ через апикальную мембрану. При этом Н+ переносится в просвет канальца и реагирует там с отфильтровавшимся НСО3. В результате образуется угольная кислота, которая под действием карбоангидразы IV быстро распадается на воду и СO2. Жирорастворимый СO2 диффундирует через апикальную мембрану в эпителиальные клетки, где под действием карбоангидразы II реагирует с водой, образуя угольную кислоту. В норме обратимая реакция образования угольной кислоты из СO2 и воды происходит медленно, но карбоангидраза ускоряет как прямую, так и обратную реакцию в тысячи раз. Контртранспорт Na+/Н+ поддерживает низкую концентрацию Н+ в клетке, поэтому угольная кислота самопроизвольно распадается с образованием Н+ и НСО3-, и возникает электрохимический градиент для переноса НСО3 – через базолатеральную мембрану. Этот градиент используется котранспортером Nа+/НСО3- для переноса NaНСО3 в интерстиций. Вслед за NaНСО3 выходит вода (изоосмотическая реабсорбция).
По мере выхода воды в просвете канальца повышается концентрация Сl-, а потому он диффундирует в интерстиций через межклеточные контакты по концентрационному градиенту.
- охарактеризовать влияние на транспорт ионов в нефроне (обязательно заполнить таблицу, расположенную ниже).
При приеме ингибиторов карбоангидразы резко возрастает экскреция НСО3- с мочой (до 35% отфильтровавшегося количества). Наряду с этим в собирательных трубочках тормозится секреция титруемых кислот и ионов аммония, из-за чего рН мочи достигает примерно 8 и развивается метаболический ацидоз. Однако даже при ингибировании значительной доли карбоангидразы 65% отфильтровавшегося НСО3- с мочой не выводятся.
Кроме того, из-за подавления вышеописанных транспортных механизмов в петлю Генле поступает больше Nа+ и Сl-, где основная их доля подвергается реабсорбции (особенно Сl- и в меньшей степени Nа+). Таким образом, экскреция Сl- почти не увеличивается. Экскретируемая фракция Nа+ (доля от общего количества отфильтровавшегося Nа+, выводимая с мочой) достигает 5%, а К+ — 70%. Повышение экскреции К+ обусловлено повышенным поступлением Nа+ в дистальные отделы нефрона. Таким образом, с мочой в основном выводятся НСО3-, К+ и Na +.
- показания к применению
-глаукома (хроническая открытоугольная, вторичная, острая закрытоугольная — кратковременное предоперационное лечение с целью снижения внутриглазного давления);
-метаболический алкалоз;
-горная болезнь (для сокращения времени акклиматизации);
-эпилепсия (большие припадки и малые припадки у детей, смешанные формы) в комбинации с противосудорожными препаратами;
-отеки (на фоне легочно-сердечной недостаточности или вызванные лекарственными средствами).
- побочные эффекты (включая обязательное описание электролитных и метаболических нарушений, нарушений кислотно-основного состояния – таблица ниже)
Основные побочные эффекты связаны с ощелачиванием мочи или метаболическим ацидозом:
1) поступление ионов аммония из мочи в системный кровоток опасно развитием печеночной энцефалопатии;
2) в щелочной моче осаждается фосфат кальция, что может приводить к образованию камней;
3) возможно усугубление метаболического или респираторного ацидоза;
4) возможно развитие гипокалиемии.
При приеме высоких доз у многих больных возникают сонливость, нарушение слуха, шум в ушах, нарушение вкуса, проходящая близорукость, дезориентация, парестезия, судороги.
Как и другие содержащие сульфонамидную группу препараты, они могут вызвать угнетение кроветворения, интерстициальный нефрит, а также аллергические реакции.
9. “Петлевые” диуретики
- перечислить представителей
фуросемид, буметанид, торасемид.
- описать молекулярные механизмы действия
В толстом сегменте восходящей части петли Генле ионы Nа+, К+ и Сl- переносятся из просвета петли Генле в эпителиальные клетки посредством котранспорта Na+-К+-2Сl-. Источником энергии служит электрохимический градиент для Na+, создаваемый Na+,К+-АТФазой базолатеральной мембраны; в результате К+ и Сl- переносятся в клетку против их электрохимических градиентов. Оттуда К+ возвращается в просвет канальца через АТФ-зависимые калиевые каналы апикальной мембраны, а Сl- через хлорные каналы базолатеральной мембраны выходит в интерстиций. В апикальной мембране эпителиальных клеток толстого сегмента восходящей части петли Генле имеются только калиевые каналы, поэтому ее трансмембранный потенциал равен равновесному калиевому потенциалу. Напротив, в базолатеральной мембране есть и калиевые, и хлорные каналы, поэтому ее трансмембранный потенциал меньше (за счет выхода Сl-). Таким образом, между мембранами возникает положительный (со стороны просвета канальца) трансэпителиальный потенциал, примерно равный 10 мВ. Он служит движущей силой для выхода катионов (Nа+, Са2+, Мg2+) через межклеточные контакты в интерстиций.
Петлевые диуретики связываются с переносчиком Nа+-К+-2Сl- в толстом сегменте восходящей части петли Генле и ингибируют его, почти полностью подавляя перенос NaСl в этом отделе нефрона. Кроме того, препятствуя возникновению положительного трансэпителиального потенциала, петлевые диуретики подавляют реабсорбцию Са2+ и Мg2+ в толстом сегменте восходящей части петли Генле (трансэпителиальный потенциал служит основной движущей силой для транспорта этих катионов).
- охарактеризовать влияние на транспорт ионов в нефроне (обязательно заполнить таблицу, расположенную ниже).
Ингибируя котранспорт Na+-К+-2Сl-, петлевые диуретики значительно повышают почечную экскрецию Nа+ и Сl- (экскретируемая фракция Nа+ достигает 25% от отфильтровавшегося Nа+). Они препятствуют возникновению положительного трансэпителиального потенциала, из-за чего заметно возрастает экскреция Са2+ и Мg2+. Некоторые (фуросемид) петлевые диуретики, имеющие сульфонамидную группу, являются слабыми ингибиторами карбоангидразы; они усиливают почечную экскрецию НСО3- и фосфата. Все петлевые диуретики повышают экскрецию К+ и титруемых кислот. Отчасти это обусловлено увеличением поступления Na+ в дистальные канальцы.
- показания к применению
-отек легких любого генеза;
-отек мозга любого генеза;
-острая сердечная недостаточность и хроническая сердечная недостаточность II–III ст.;
-артериальная гипертензия, некоторые формы гипертонического криза;
-острая почечная недостаточность (для поддержания экскреции жидкости) и хроническая почечная недостаточность;
-отечный синдром при заболеваниях печени (включая цирроз печени);
-гиперкальциемия;
-острые отравления.
- побочные эффекты (включая обязательное описание электролитных и метаболических нарушений, нарушений кислотно-основного состояния – таблица ниже)
Почти все побочные эффекты петлевых диуретиков связаны с мочегонным действием и прежде всего с водно-электролитными нарушениями. Бесконтрольное применение петлевых диуретиков может привести к потерям большого количества Na+, что чревато гипонатриемией и уменьшением объема внеклеточной жидкости. К клиническим проявлениям которых относят артериальную гипотонию вплоть до шока, снижение СКФ, тромбоэмболии, а при сопутствующем поражении печени — печеночную энцефалопатию. Увеличение поступления Na+ в дистальные канальцы, особенно на фоне активации ренин-ангиотензиновой системы, приводит к усилению почечной экскреции К+ и Н+, а затем к гипохлоремическому алкалозу. При недостаточном потреблении К+ вероятна гипокалиемия, которая может стать причиной аритмий. Из-за усиленной экскреции Мg2+ и Са2+ возможны дефицит магния (повышает риск аритмий) и гипокальциемия (судороги, кровотечения).
Ототоксичность проявляется шумом в ушах, снижением слуха вплоть до глухоты, системным головокружением, чувством заложенности в ухе. Снижение слуха в большинстве случаев обратимо. Ототоксичность чаще возникает при быстром внутривенном введении, реже при приеме внутрь. Кроме того, петлевые диуретики могут вызвать гиперурикемию (иногда приводит к подагре) и гипергликемию (иногда провоцирует развитие сахарного диабета), повысить уровень холестерина ЛПНП и триглицеридов, снизить уровень холестерина ЛПВП.
К другим побочным эффектам относят аллергические реакции, угнетение кроветворения, расстройства ЖКТ.
10. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
- перечислить представителей
гидрохлоротиазид, бендрофлуметиазид, хлорталидон, индапамид, ксипамид, метолазон.
- описать молекулярные механизмы действия
Тиазидные диуретики блокируют транспорт NаС1 в дистальных извитых канальцах. Na+,К+-АТФаза базолатеральной мембраны, как и в других отделах нефрона, создает электрохимический градиент для Nа+, и его энергия используется для котранспорта Сl- против градиента через апикальную мембрану в клетки. Затем через хлорные каналы базолатеральной мембраны Сl- пассивно выходит в интерстиций. Тиазидные диуретики ингибируют Nа+- Сl- -переносчик.
- охарактеризовать влияние на транспорт ионов в нефроне (обязательно заполнить таблицу, расположенную ниже).
Ингибируя котранспорт Nа+-Сl-, тиазидные диуретики повышают экскрецию Nа+ и Сl-. Однако эффект их довольно умеренный (экскретируемая фракция Nа+ не более 5%), так как примерно 90% Nа+ реабсорбируется еще до попадания в дистальные извитые канальцы. Тиазидные диуретики, как и петлевые, повышают экскрецию К+ и титруемых кислот, увеличивая поступление Nа+ в дистальные канальцы. При длительном приеме тиазидных диуретиков экскреция Са2+ снижается.
- показания к применению
-артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими гипотензивными ЛС);
-отечный синдром различного генеза (хроническая сердечная недостаточность, нефротический синдром, предменструальный синдром, острый гломерулонефрит, хроническая почечная недостаточность, портальная гипертензия);
-нефрогенный несахарный диабет;
-профилактика образования камней в мочеполовом тракте у предрасположенных пациентов (уменьшение гиперкальциурии).
-отравлениие бромом, хлором и другими галогенами.
За исключением метолазона и индапамида, почти все тиазидные диуретики неэффективны при СКФ менее 30—40 мл/мин.
- побочные эффекты (включая обязательное описание электролитных и метаболических нарушений, нарушений кислотно-основного состояния – таблица ниже)
Наиболее тяжелые побочные эффекты тиазидных, как и петлевых, диуретиков связаны с водно-электролитными нарушениями. К ним относят уменьшение объема внеклеточной жидкости, артериальную гипотонию, гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремию, метаболический алкалоз, дефицит магния, гиперкальциемию, гиперурикемию.
Тиазидные диуретики снижают толерантность к глюкозе, из-за чего может проявиться сахарный диабет (снижается секреция инсулина и нарушается метаболизм глюкозы). Тиазидные диуретики могут повышать уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов.
Тиазидные диуретики могут вызывать побочные реакции со стороны ЦНС (головокружение, головную боль, парестезию, ксантопсию, слабость), ЖКТ (снижение аппетита, тошноту, рвоту, кишечную колику, понос, запор, холецистит, панкреатит), системы кроветворения (анемия, нейтропения). Возможно возникновение аллергических реакций.
11. Калийсберегающие диуретики
- перечислить представителей
триамтерен, амилорид,спиронолактон (антагонист альдостерона).
- описать молекулярные механизмы действия диуретиков, блокирующих натриевый каналы
В апикальной мембране главных клеток дистальных канальцев и начальных отделах собирательных трубочек имеются натриевые каналы. Через них по электрохимическому градиенту, создаваемому Nа+,К+-АТФазой базолатеральной мембраны, входит Na+. В результате апикальная мембрана деполяризуется, а потенциал базолатеральной мембраны остается прежним — возникает отрицательный трансэпителиальный потенциал. Он, в свою очередь, служит движущей силой для выхода К+ через АТФ-зависимые калиевые каналы апикальной мембраны в просветканальца. Ингибиторы карбоангидразы, петлевые и тиазидные диуретики увеличивают поступление Na+ в дистальные канальцы и начальные отделы собирательных трубочек, что часто сопровождается усилением экскреции К+ и Н+. Механизм этого эффекта следующий: повышение концентрации Nа+ в просвете дистальных извитых канальцев способствует деполяризации апикальной мембраны, при этом трансэпителиальный потенциал становится еще более отрицательным и экскреция К+ повышается. Помимо главных клеток в начальных отделах собирательных трубочек есть вставочные клетки, отвечающие за секрецию Н+. Ее осуществляет Н+-АТФаза апикальной мембраны, работа которой облегчается благодаря отрицательному трансэпителиальному потенциалу. Триамтерен и амилорид блокируют натриевые каналы апикальной мембраны главных клеток поздних дистальных отделов и начальных отделов собирательных трубочек.
Поиск по сайту: