Спонтанные и индуцированные мутации. Мутагены. Мутагенез и канцерогенез. Генетическая опасность загрязнения окружающей среды. Меры защиты

Спонтанные мутации.

Мутации, помимо качественных свойств, характеризует и способ

возникновения. Спонтанные (случайные) – мутации, возникающие при нормальных

условиях жизни. Спонтанный процесс зависит от внешних и внутренних факторов

(биологические, химические, физические). Спонтанные мутации возникают у

человека в соматических и генеративных тканях. Метод определения спонтанных

мутаций основан на том, что у детей появляется доминантный признак, хотя у

его родителей он отсутствует. Проведенное в Дании исследование показали,

что примерно одна из 24000 гамет несет в себе доминантную мутацию. Ученый

же Холдейн рассчитал среднюю вероятность появления спонтанных мутаций,

которая оказалась равна 5*10-5 за поколение. Другой ученый Курт Браун

предложил прямой метод оценки таких мутаций, а именно: число мутаций

разделить на удвоенное количество обследованных индивидов.

Индуцированные мутации.

Индуцированный мутагенез – это искусственное получение мутаций с

помощью мутагенов различной природы. Впервые способность ионизирующих

излучений вызывать мутации была обнаружена Г.А. Надсоном и Г.С. Филлиповым.

Затем, проводя обширные исследования, была установлена радиобиологическая

зависимость мутаций. В 1927 году американским ученым Джозефом Мюллером было

доказано, что частота мутаций увеличивается с увеличением дозы воздействия.

В конце сороковых годов открыли существование мощных химических мутагенов,

которые вызывали серьезные повреждения ДНК человека для целого ряда

вирусов. Одним из примеров воздействия мутагенов на человека может служить

эндомитоз – удвоение хромосом с последующим делением центромер, но без

расхождения хромосом.

Мутагены — химические и физические факторы, вызывающие наследственные изменения — мутации. Впервые искусственные мутации получены в 1925 году Г. А. Надсеном и Г. С. Филипповым у дрожжей действием радиоактивного излучения радия; в 1927 году Г. Мёллер получил мутации у дрозофилы действием рентгеновских лучей. Способность химических веществ вызывать мутации (действием иода на дрозофилы) открыта И. А. Рапопортом. У особей мух, развившихся из этих личинок, частота мутаций оказалась в несколько раз выше, чем у контрольных насекомых.

Мутагенами могут быть различные факторы, вызывающие изменения в структуре генов, структуре и количестве хромосом. По происхождению мутагены классифицируют на эндогенные, образующиеся в процессе жизнедеятельности организма и экзогенные — все прочие факторы, в том числе и условия окружающей среды.

По природе возникновения мутагены классифицируют на физические, химические и биологические:

Физические мутагены.

-ионизирующее излучение;

-радиоактивный распад;

-ультрафиолетовое излучение;

-моделированное радиоизлучение и электромагнитные поля;

-чрезмерно высокая или низкая температура.

Химические мутагены.

-окислители и восстановители (нитраты, нитриты, активные формы кислорода);

-алкилирующие агенты (например, иодацетамид);

-пестициды (например гербициды, фунгициды);

-некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты);

-продукты переработки нефти;

-органические растворители;

-лекарственные препараты (например, цитостатики, препараты ртути, иммунодепрессанты).

К химическим мутагенам условно можно отнести и ряд вирусов (мутагенным фактором вирусов являются их нуклеиновые кислоты — ДНК или РНК).

Биологические мутагены.

-специфические последовательности ДНК — транспозоны;

-некоторые вирусы (вирус кори, краснухи, гриппа);

-продукты обмена веществ (продукты окисления липидов);

-антигены некоторых микроорганизмов.

Канцерогенез— сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли. Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей, так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний. Канцерогенез — сложный многоэтапный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма. Из всех предложенных до ныне теорий канцерогенеза, мутационная теория заслуживает наибольшего внимания. Согласно этой теории, опухоли являются генетическими заболеваниями, патогенетическим субстратом которых является повреждение генетического материала клетки (точечные мутации, хромосомные аберрации и т. п.). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток и в конце концов к возникновению опухоли. Генетический аппарат клеток обладает сложной системой контроля деления, роста и дифференцировки клеток. Изучены две регулирующие системы оказывающие кардинальное влияние на процесс клеточной пролиферации. Протоонкогены- это группа нормальных генов клетки, оказывающих стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген, определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации протоонкогена с изменением структуры специфического продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). На данный момент изучена канцерогенная активность протоонкогенов группы ras (HRAS, KRAS2). При различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов (рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и т. д.). Также раскрыт патогенез лимфомы Беркитта, при которой активация протоонкогена MYC происходит в случае его переноса в область хромосом, где содержатся активно транскрибируемые гены иммуноглобулинов.

Функции генов-супрессоров противоположны функциям протоонкогенов. Гены-супрессоры оказывают тормозящее влияние на процессы клеточного деления и выхода из дифференцировки. Доказано, что в ряде случаев инактивация генов-супрессоров с исчезновением их антагонистического влияния по отношению к протоонкогенам ведет к развитию некоторых онкологических заболеваний. Так, потеря участка хромосомы, содержащего гены-супрессоры, ведет к развитию таких заболеваний, как ретинобластома, опухоль Вильмса и др.

Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференцировки. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью — теория, предложенная Кристофом Лингауром и Бертом Фогельштейном. Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли утверждает, что причиной опухолевой трансформации клетки может быть анеуплоидия (изменение числа хромосом или потеря их участков), являющаяся фактором повышенной нестабильности генома. По мнению некоторых ученых, ещё одной причиной возникновения опухолей мог бы быть врождённый или приобретённый дефект систем репарации клеточной ДНК. В здоровых клетках процесс репликации (удвоения) ДНК протекает с большой точностью благодаря функционированию специальной системы исправления пострепликационных ошибок. В геноме человека изучено, по крайней мере, 6 генов, участвующих в репарации ДНК. Повреждение этих генов влечёт за собой нарушение функции всей системы репарации, и, следовательно, значительное увеличение уровня пострепликационных ошибок, то есть мутаций.

Мутационная теория канцерогенеза — учение, согласно которому причиной возникновения злокачественных опухолей являются мутационные изменения генома клетки. В настоящее время эта теория является общепринятой. В подавляющем большинстве случаев злокачественные новообразования развиваются из одной опухолевой клетки, то есть имеют моноклональное происхождение. Согласно современным представлениям, мутации, которые в конце концов приводят к развитию опухоли, могут иметь место как в половых (около 5 % всех случаев), так и в соматических клетках.

Успехи современной генетики позволяют подойти к изучению состояния окружающей среды с позиций охраны наследственности, генофонда биосферы. Такому подходу уделяется специальное внимание в Программе ООН по окружающей среде (ЮНЕП), в деятельности Всемирной организации здравоохранения <ВОЗ) и ЮНЕСКО (в программе МАБ «Человек и биосфера», проект 12). По инициативе советских ученых было начато создание центра по генетическому мониторингу, в задачу которого входит и разработка доступных методов для оценки степени воздействия загрязнения окружающей среды на экосистемы и здоровье человека.

Между тем изменения в биосфере, преобразуемой человеком, порождают влияющие на ход генетических процессов неконтролируемые факторы. В числе их и мутационные эффекты, вызываемые загрязнением окружающей среды, приобретающим ныне все большие масштабы.

Основная опасность загрязнения окружающей среды мутагенами, как полагают генетики, заключается в том, что вновь возникающие мутации, не «переработанные» эволюционно, отрицательно повлияют на жизнеспособность любых организмов. И если поражение зародышевых клеток может привести к росту числа носителей мутантных генов и хромосом, то при повреждении генов соматических клеток возможно возрастание числа раковых заболеваний. Более того, существует глубокая связь различных на первый взгляд биологических эффектов.

В частности, мутагены окружающей среды влияют на величины рекомбинаций наследственных молекул, являющихся также источником наследственных изменений. Возможно и влияние на функционирование генов, что может быть причиной, например, тератологических отклонений (уродств), наконец, вероятны поражения ферментных систем, что изменяет различные физиологические особенности организма, вплоть до деятельности нервной системы, а следовательно, сказывается и на психике. Генетическая адаптация популяций человека к возрастающему загрязнению биосферы мутагенными факторами принципиально невозможна. Чтобы исключить или ослабить воздействие мутагенов, прежде всего необходимо оценить мутагенность различных загрязнений на высокочувствительных биологических тест-системах, в том числе и тех, которые могут поступить в биосферу, и если риск для человека доказан, то принимать меры для борьбы с ними.

Так возникает задача скрининга — просеивания загрязнений с целью выявления мутагенов и выработки специального законодательства для регулирования их поступления в окружающую среду. И таким образом, контроль генетических последствий загрязнения в комплексе содержит в себе две задачи: испытание на мутагенность факторов среды различной природы (скрининг) и мониторинг популяций. Применяется и цитогенетическая методика тестирования на культуре ткани растений, животных, лимфоцитах человека. Также и тест с использованием метода доминантных леталей (выявление мутаций, которые вызывают гибель эмбрионов на самых ранних стадиях развития) на млекопитающих, в особенности на мьи. ах. Наконец, используется и прямое тестирование мутаций в клетках млекопитающих и человека как в культуре ткани, так и in vivo.

К абиотическим факторам любой экосистемы относятся ионизирующее излучение и загрязняющие вещества. Токсичность и мутагенность среды — это два взаимосвязанных понятия. Одни и те же факторы среды могут оказывать и токсичное, и мутагенное действие. Токсичное действие проявляется вскоре после контакта с фактором, не более чем через месяц. Оно может выражаться в виде аллергии, ослабления иммунной системы, отравления, развития неврозов, возникновения неизвестных ранее патологий.

Гораздо чаще токсичность среды проявляется в виде устойчивых отклонений от нормального физиологического состояния организма у большого количества людей, которые заняты на вредном производстве или живут в прилегающих к предприятию районах.

Загрязняющие вещества чаще всего — это отходы производства и автомобильного транспорта: сернистый ангидрид, оксиды азота и углерода, углеводороды, соединения меди, цинка, ртути, свинца.

Загрязняющими веществами также могут быть химические соединения, созданные человеком, например пестициды, используемые для борьбы с вредителями сельскохозяйственных культур.

Мутагенность окружающей среды никогда не проявляется сразу после контакта с фактором. Опасность мутагенов для человека состоит в том, что их многократное и длительное контактное действие приводит к возникновению мутаций - стойких изменений в генетическом материале. С накоплением мутаций клетка приобретает способность к бесконечному делению и может стать основой развития онкологического заболевания (раковой опухоли).

Возникновение мутаций — процесс длительный и сложный, поскольку в клетках имеется надежная защитная система, которая противостоит мутационному процессу.

Развитие мутации зависит от дозы мутагена и длительности его действия, а также от того, насколько часто мутаген действует на организм, т.е. от ритма его действия. Процесс развития мутаций может быть растянут на годы.

На первом месте среди воздействий, вызывающих глубокие изменения генетического аппарата, стоит радиация. Наглядный пример мутагенного действия окружающей среды - развитие прогрессирующей лучевой болезни, которая заканчивается смертельным исходом у людей, по­лучивших высокую дозу радиации. Такие случаи встречаются редко. Обычно они обусловлены аварийными ситуациями, нарушением технологических процессов.

Радиационный распад, или явление радиоактивности, связан со способностью атомов отдельных химических элементов испускать частицы, несущие энергию. Основной характеристикой излучения, определяющей степень его воздействия на организм, является доза. Доза - это количество переданной организму энергии. Однако, при одинаковой поглощенной дозе, разные типы излучения могут иметь разный биологический эффект.

Под действием радиоактивного излучения в клетках происходит ионизация атомов и молекул, в том числе и молекул воды, что вызывает цепь каталитических реакций, приводящих к функциональным изменениям клеток. Наиболее радиочувствительны клетки постоянно обновляющихся органов и тканей: костного мозга, половых желез, селезенки. Изменения касаются механизмов деления, наследственного материала в составе хроматина и хромосом, регуляции процессов обновления и специализации клеток.

Радиация как мутагенный фактор вызывает повреждение генетического аппарата клеток: молекул ДНК, изменение кариотипа в целом. Мутации в соматических клетках облученного человека приводят к развитию лейкозов или других опухолей разных органов. Мутации в половых клетках проявляются в последующих поколениях: у детей и более отдаленных потомков человека, подвергшегося облучению. Генетические дефекты мало зависят от дозы и кратности облучения. Даже сверхмалые дозы радиации могут стимулировать мутации, иначе говоря, пороговая доза радиации отсутствует.

Опасность радиационного облучения связана с тем, что органы чувств человека не могут улавливать ни один из видов излучения. Установить факт радиоактивного заражения местности можно только приборами.

Радиационную опасность представляют старые захоронения, относящиеся к тому времени, когда радиационным проблемам еще не уделяли должного внимания. Опасные ситуации могут возникать при утилизации отработанного ядерного топлива от АЭС и атомных подводных лодок, при захоронении радиоактивных отходов, которые образовались после уничтожения ядерного оружия. Кроме того, радиоактивные отходы имеют множество промышленных предприятий, научных и медицинских учреждений

Радиация, связанная с развитием ядерной энергетики, составляет лишь малую долю, порождаемую деятельностью человека. Применение рентгеновских лучей в медицине, сжигание угля, длительное пребывание в хорошо герметизированных помещениях могут привести к значительному увеличению уровня облучения.

Избежать облучения ионизирующим излучением невозможно. Жизнь на Земле возникла и продолжает развиваться в условиях постоянного естественного облучения. Помимо техногенных радионуклидов свой вклад в радиационный фон Земли вносят космическое излучение и излучение от рассеянных в земной коре, воздухе и других объектах природных радиоактивных компонентов.

Мутагенными свойствами обладают не только различного типа излучения, но и многие химические соединения: естественные неорганические вещества (окислы азота, нитраты, соединения свинца), переработанные природные соединения (продукты сжигания угля, нефти, древесины, соединения тяжелых металлов), химические продукты, не встречающиеся в природе (пестициды, некоторые пищевые добавки, промышленные отходы, часть синтетических соединений).

Выраженным мутагенным действием в атмосфере городов обладают оксиды азота (III) и (V), которые при взаимодействии с атмосферной влагой образуют азотистую и азотную кислоты, а также выбросы дизельных двигателей; бензопирен, пыль асбеста, диоксины, - образующиеся при неконтролируемом сжигании твердых бытовых и промышленных отходов.

В составе гидросферы наиболее выраженным мутагенным действием обладают соли тяжелых металлов (никель, марганец) и пестициды.

В почве к числу химических мутагенов относятся соли тяжелых металлов и ме-таллорганических соединений, которыми почва загрязнена вдоль автомагистралей и в районах свалок мусора. Например, свинец — один из максимально опасных загрязнителей почв среди металлов. Он может накапливаться в организме человека, вызывая хронические отравления, проявляющиеся в истощении организма, нарушении работы почек, мышечной слабости, тяжелых расстройствах нервной и кровеносной систем. Употребление в пищу растений, грибов и ягод, собранных вблизи автомагистралей, может привести к пищевому отравлению свинцом, а через несколько лет эффект может проявиться в виде мутации.

В отличие от радиоактивного излучения химические мутагены оказывают действие только при непосредственном контакте с клетками организма. Они могут попасть на кожу, слизистые оболочки дыхательных путей, с продуктами питания оказываться в пищеварительной системе, а затем с питательными веществами перейти в кровь.

Поиск по сайту: