Репарация генетического материала. Фотореактивация. Эксцизионная, рекомбинационная, SOS-репарация. Мутации, связанные с нарушением репарации и их роль в патологии

Важное значение для ограничения неблагоприятных последствий генных мутаций имеют естественные антимутационные барьеры. Одним из них является парность хромосом в диплоидных наборах хромосом эукариот, которая препятствует проявлению рецессивных мутаций у гетерозиготных особей. Главным антимутационным барьером рассматривается выработавшая в процессе эволюции способность к репарации наследственного материала. Её сущность - в устранении из наследственного материала клетки изменённого участка.

Различают 3 системы репарации генетического материала: эксцизионная репарация (репарация путём «вырезания»), фоторепарация и пострепликативная репарация.

Механизм эксцизионной репарации заключается в ферментативном разрушении изменённого участка молекулы ДНК с последующим восстановлением на этом отрезке нормальной последовательности нуклеотидов. Такой механизм включает следующие этапы:

а) разрыв спирали ДНК у места повреждения при участии эндонуклеаз;

б) удаление поврежденного участка с запасом в обе стороны с помощью эндонуклеаз;

в) синтез при участии ДНК-полимеразы на месте дефекта нормального участка ДНК;

г) «сшивание» последнего с образовававшимися концами спирали ДНК при помощи фермента ДНК-лигазы (восстановление непрерывности ДНК).

Например, под действием УФ-лучей у человека нарушается комплементарность пар нуклеотидов в двойной спирали ДНК (появляются пары Т-Т, Ц-Ц и т.п.). Они устраняются вышеописанным способом. Однако у различных индивидуумов наблюдаются генетические различия в активности репаративных ферментов и надёжности функционирования механизма ферментативного разрушения изменённого участка молекулы ДНК в целом. У ряда людей наблюдается изменение ДНК и, как следствие, возникновение заболевания «пигментная ксеродерма». В клетках эукариот обнаружены два вида репарации «путём вырезания»:

1) более продолжительная репарация (длительность процесса - от 1 до 24 часов), восстанавливающая большой фрагмент ДНК (около 100 нуклеотидов);

2) быстродействующая репарация (продолжается от 5 минут до 2 часов), восстанавливающая 3-4 нуклеотида.

Пострепликативная(рекомбинационная) репарация «включается» тогда, когда эксцизионная репарация «не справляется» с устранением всех повреждений, возникших в ДНК до её репликации. При репликации во второй спирали ДНК возникают бреши - однонитевые пробелы, соответствующие изменённым нуклеотидам первой спирали. Бреши заполняются участками цепи с нормальной последовательностью нуклеотидов уже в ходе пострешгикативной репарации при участии ДНК-полимеразы.

Фоторепарация заключается в расщеплении ферментом (дезоксирибо-пиримидинфотолиазой), активируемым видимым светом, циклобутановых димеров, возникающих в ДНК под действием ультрафиолетового излучения.

Механизмам репарации свойственны нарушения и «сбои», которые приводят к повышению чистоты мутаций. Известны специфические мутации, блокирующие механизмы репарации и вызывающие наследственные заболевания (пигментная ксеродерма и др.).

Биологическое значение репарации ДНК заключается в резком снижении частоты мутаций, большинство которых оказываются летальными и полулетальными или же снижающими жизнеспособность организмов, вызывающими аномалии и обусловливающими тератогенез. Благодаря репарации ДНК повышается устойчивость генотипа организма к повреждающим агентам (мутагенам).

ФОТОРЕАКТИВАЦИЯ - уменьшение повреждающего действия УФ-излучения на живые клетки при последующем воздействии на них ярким видимым светом. Возникла в процессе эволюции как защитное приспособление от губительного действия УФ-компонента солнечного излучения и является одной из важнейших форм репарации живых организмов от повреждений их генетического аппарата.

SOS – репарация ДНК – это последняя возможность для поврежденной ДНК клетки, которая подошла к репликации, имея повреждения, не устраненные с помощью всех выше перечисленных механизмов репарации. В таком случае клетка может погибнуть, т. к. репликация «застопорится» на первом неустраненном повреждении.

Вместе с тем клетка имеет предназначенный для таких целей крайне рискованный механизм SOS – репарация ДНК, впервые обнаруженный М. Радманом в 1974 году.

В ходе этого механизма индуцируется синтез белков, присоединяющихся к ДНК-полимеразному комплексу и «загрубляющих» его работу таким образом, что подпорченный комплекс становится способным строить дочернюю нить ДНК напротив дефектных звеньев матричной нити, и при этом в дочерней нити появляется много ошибок (мутаций).

В результате SOS – репарации клетка спасается от гибели на этом этапе, и теперь может произойти клеточное деление. ДНК клетки удвоится, хотя и с ошибками и с высоким риском угрозы для последующей жизни клетки.

Основные механизмы развития наследственной патологии связаны с:

1) мутациями, в результате которых возникает,

а) выпадение нормальной наследственной информации,

б) увеличение объема нормальной наследственной информации,

в) замена нормальной наследственной информации на патологическую;

2) нарушением репарации поврежденной ДНК;

3) стойкими изменениями регуляции генной активности.

Поиск по сайту: