СОМАТИЧЕСКИЕ СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ

СК взрослого организма, или соматические СК, представляют собой клетки различного типа, локализованные в специализированных тканях и органах. Они обнаружены в крови, костном мозге, скелетных мышцах, роговице и сетчатке глаза, пульпе зубов, головном и спинном мозге, кровеносных сосудах, печени, коже, желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе. Основная функция соматических СК - постоянное воспроизводство зрелых специализированных клеток, они присутствуют в органах и тканях в качестве пула запасных клеток в течение всей жизни организма. Для соматических СК также характерна выраженная плюрипотентность. Практически все СК взрослого организма, за редким исключением, способны давать начало клеткам разного типа. Как правило, соблюдается принцип колокализации СК и эффекторной функции, т.е. СК дифференцируются в клетки того эффекторного органа или ткани, в которых они локализованы.
Однако имеются исключения, например, стволовые кроветворные клетки (СКК), способные дифференцироваться во все клеточные элементы крови, в норме локализуются почти исключительно в костном мозге, который не является эффекторным органом кровеносной или иммунной системы. Тем не менее, и в этом случае правило колокализации СК и эффекторной функции выполняется в раннем эмбриогенезе - на этой стадии развития СКК находятся в просвете аорты [30]. Это, а также присутствие в костном мозге других типов СК, и ряд изложенных далее данных дают основания считать костный мозг не просто частью кроветворной ткани, но особым органом, главная функция которого состоит в поддержании клеточного гомеостаза кровеносной, иммунной, костной и, возможно, некоторых других систем.
Уровень плюрипотентности различных типов СК значительно варьирует - от практически монопотентных (СК роговицы глаза) до клеток, обладающих широким спектром дифференцировки, таких как гемопоэтические, мезенхимальные и нейральные СК [31-33].

Соматические СК малочисленны и распределены в тканях дисперсно. В отличие от ЭСК, происхождение которых ясно по определению, мало что известно о происхождении СК в тканях взрослого организма. Кроме того, пути дифференцировки СК в зрелые клетки в большинстве случаев, за исключением гемопоэза, плохо изучены.
Очевидно, что конкретные пути дифференцировки зависят от вида СК. По аналогии с гемопоэтической дифференцировкой и на основании других данных [31, 32] предполагается, что соматические СК в общем следуют принципу поэтапного иерархического созревания, происходящего в определенном направлении и носящего необратимый характер. При этом наименее дифференцированные, "примитивные" СК находятся в основном в состоянии покоя. При их делении образуются более зрелые клетки промежуточного типа, называемые клетками-предшественниками, которые представляют собой интенсивно пролиферирующую популяцию и при этом имеют меньшую степень плюрипотентности, являясь более коммитированными по направлению к определенному типу зрелых клеток. Клетки предшественники образуют дифференцированные клетки через ряд поколений промежуточных клеток, становящихся все более зрелыми.
Как следует из определения СК, соматические СК способны к самовоспроизведению, однако при детальном рассмотрении вопрос этот становится очень сложным и неоднозначным. Возмож- но, что идеального воспроизведения с полным сохранением всех свойств родительской СК, по крайней мере у некоторых типов СК, не происходит. Можно предполагать, что одним из важных факторов, влияющих на процесс воспроизводства, является теломеразная активность. Поддержание нормальной структуры теломер, которые укорачиваются в результате концевой недорепликации, необходимо для длительной пролиферации любых клеток. Теломеразная активность ниже у соматических СК, чем у клеток с неограниченным потенциалом пролиферации таких, как ЭСК или трансформированные клеточные линии [34, 35]. Недостаточная теломеразная активность, очевидно, приводит к постепенному сокращению длины теломер в соматических СК. Соответственно, пролиферативный потенциал соматических СК ниже, чем у ЭСК, хотя и остается весьма высоким. В последнее время получены данные о существовании и других факторов, важных для самовоспроизведения СК, кроме теломеразы. В частности, ген Bmi-1, принадлежащий к семейству Polycomb Group, необходим для самоподдержания кроветворных, нейральных и, возможно, некоторых других типов СК [36, 37]. Механизм действия Втг'-/, вероятно, связан с подавлением экспрессии генов негативных регуляторов клеточного цикла - ингибиторов семейства киназ CDK.

"НИШИ" СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Понятие "ниши" относится к важнйшим понятиям в биологии СК. Под этим термином понимают сочетание клеточного микрокружения и внеклеточного матрикса, специфичное для определенного типа СК, которое может в течение неопределенно долгого периода служить своего рода пристанищем для СК [38]. Важно подчеркнуть, что понятие ниши подразумевает тесное, длительное и активное взаимодействие с СК. Последнее предполагает, что ниша продуцирует различные факторы, которые способствуют выживанию СК и сохранению ими недифференцированного состояния, а также контролируют их пролиферацию и дифференцировку. Выход из ниши, таким образом, связан с переходом к необратимой дифференцировке СК. Однако при этом остается неясной причинная связь между этими процессами, т.е. является ли выход СК из ниши (в том числе, и в результате деления СК, и вытеснения одной из дочерних клеток из ниши) первоначальным событием, приводящим к дифференцировке, или же, наоборот, спонтанная дифференцировка СК приводит к потере ее связи с нишей. В этой связи весьма интересна работа [39], в которой показано, что деление СК зародышевого пути дрозофилы происходит пространственно ориентированным образом, причем веретено деления ориентировано по направлению к клеткам ниши. Это приводит к тому, что после деления только одна из дочерних клеток остается связанной с нишей и сохраняет свойства СК, в то время как другая переходит к дифференцировке.
В этом процессе участвуют локализованные на границе СК - ниша белок клеточной адгезии DE- кадгерин и компоненты сигнального пути Wnt-АРС и Armadillo (его гомологом у позвоночных является [3-катенин).
Несмотря на вышесказанное, не следует абсолютизировать влияние ниши на СК. Хорошо известно, что под воздействием некоторых факторов связь между кроветворными СК и их нишами может временно нарушаться, что приводит к высвобождению СК в кровоток [40], однако впоследствии СК возвращаются на свои места, сохраняя свое состояние и функцию. Кроме того, СК продуцируют значительное число внеклеточных регуляторных молекул [41] и, скорее всего, могут оказывать влияние на формирование и свойства своего микро окружения.
Изучение ниш СК, вследствие сложности объекта, находится в целом в зачаточном состоянии.

Частично охарактеризованы ниши для СК зародышевого пути, эпителия кишечника, эпидермиса [38] и определены некоторые из факторов, контролирующих само под держание СК. В частности, показана важная роль компонентов сигнальных путей таких регуляторов развития, как Notch, Wnt и Hedgehog. [41, 42]. Наиболее детальные данные к настоящему времени получены о нише СКК. Установлено, что одним из основных, если не главным, компонентом этой ниши являются ранние остеобласты, выстилающие внутреннюю поверхность кости [43, 44]. При этом увеличение числа остеобластов приводит к пропорциональному увеличению СКК. Важное значение для поддержания СКК имеет продуцируемый остеобластами Jagged 1, активирующий рецептор Notch. Вызывает значительный интерес тот факт, что белки N-кадгерин и [3-катенин сосредоточены в области контакта СКК с остеобластами, что весьма сходно с описанной выше организацией взаимодействия СК зародышевого пути дрозофилы с нишами. Данное наблюдение указывает на общность принципов взаимодействия с нишами разных типов СК в разных филогенетических группах.

Поиск по сайту: