ПЛАСТИЧНОСТЬ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

В последние годы опубликовано значительное число работ, указывающих на новую фундаментальную особенность соматических СК, а именно, способность СК, дающих начало клеткам ткани определенного типа, в определенных условиях дифференцироваться в клетки других, "неродственных" типов тканей, даже если они онтогенетически принадлежат разным зародышевым листкам. Это свойство названо пластичностью, а сам процесс дифференцировки в "несвойственный" тип клеток часто называют трансдифференцировкой или, что более корректно, трансдетерминацией. Например установлено, что СК костного мозга, происходящие из мезодермы, способны дифференцироваться в клетки нейрональной ткани, берущие начало из эктодермы, а также в ряд других тканей [45-47] и, напротив, нейрональные СК, полученные из взрослого головного мозга, могут дифференцироваться в гемо поэтические клетки [48]. Эти работы породили определенную эйфорию среди исследователей, работающих с СК, и вызвали появление новой концепции, согласно которой все соматические СК обладают крайне широкой пластичностью и способны, при наличии подходящего микроокружения, дифференцироваться в любые типы клеток [49]. Ряд последующих публикаций, однако, показал, что с переходом на новую парадигму для СК стоит повременить.
Можно констатировать, что в настоящее время пластичность СК горячо дебатируется, и снециалисты разделились на два лагеря, один из которых отрицает наличие пластичности, по крайней мере, в том крайнем виде, который описан в упомянутых работах. Несколько фактов свидетельствуют в пользу такой точки зрения. Во-первых, воспроизведение описанных работ не подтвердило существование пластичности некоторых типов СК (в частности, СКК [50, 51]). Кроме того, обнаружен весьма важный фактор, который заставляет критически отнестись к опубликованным свидетельствам пластичности СК, а именно, возможность слияния СК со зрелыми клетками, с другими СК или клетками-предшественниками. Такого рода слияние было описано сначала при кокультивировании in vitro ЭСК с нейральными предшественниками [52] и клетками костного мозга [53], что сопровождалось эпигенетическим перепрограммированием ядер соматических клеток. В дальнейшем на мышиной модели тирозинемии типа I было показано, что терапевтические эффекты от инъекции клеток костного мозга объясняются слиянием клеток костного мозга с гепатоцитами [54]. Наконец, самые последние публикации свидетельствуют о том, что при трансплантации клеток костного мозга происходит их слияние с клетками Пуркинье в мозжечке, гепатоцитами и кардиомиоцитами [55, 56]. Справедливости ради следует сказать, что часть гепатоцитов, кардиомиоцитов и, возможно, клеток Пуркинье в норме полиплоидна, что говорит о том, что обнаруженное слияние можно рассматривать как вполне физиологический для этих клеток процесс. Кроме слияния клеток, недавно было предложено и еще одно объяснение наблюдаемым эффектам, а именно, присутствие в костном мозге СК или клеток-предшественников, соответствующих другим путям дифференцировки, таким как мышечный, нейральный или гепатоцитарный. Эти клетки сходны по набору поверхностных маркеров с СКК и мигрируют в костный мозг, подобно СКК, по градиенту хемотаксического фактора хемокина SDF-1 [57].
Можно утверждать, что предполагаемая пластичность СК плохо согласуется с ранее известными представлениями о свойствах СКК и, в целом, с парадигмой однонаправленной и необратимой дифференцировки СК. В то же время, сам принцип пластичности вряд ли нарушает догматы клеточной биологии развития. Эксперименты по клонированию сначала амфибий, а затем и млекопитающих показали, что ядра большинства соматических клеток не только сохраняют полный набор генов, необходимый для развития организма, но и способны к эпигенетическому перепрограммированию при помещении в цитоплазму яйцеклеток. Существуют примеры трансдетерминации имагинальных дисков дрозофилы в зависимости от окружения. При регенерации у амфибий происходит дедифференцировка и смена пути развития клеток [58]. Наконец, хорошо известны эксперименты по изменению судьбы клеток и даже по образованию целых органов в результате экспрессии одиночных генов, наиболее поразительным из которых является образование эктопических глаз у дрозофилы в местах повышенной экспресссии регуляторного гена Рахб [59]. Эти опыты доказывают, что эпигенетический контроль может относительно легко преодолеваться за счет внутриклеточного воздействия одиночных ключевых регуляторных факторов. Воздействие внеклеточных факторов на эпигенетическое состояние клеток, требуемое по модели пластичности, не включающей клеточное слияние, по необходимости должно быть опосредованным. Тем не менее, a priori представляется вполне возможным существование наборов внеклеточных стимулов, достаточно сильных для преодоления эпигенетических барьеров, отделяющих СК одного типа от другого. На то, что такие стимулы существуют, по крайней мере для систем культивирования СК ex vivo, указывают неоднократно воспроизведенные опыты по дифференцировке культивированных мезенхимальных СК в кардиомиоциты под воздействием 5-азацитидина [60] и в нейрональные клетки под воздействием ретиноевой кислоты [61]. В этих опытах исключена возможность контакта и слияния СК с соответствующими дифференцированными клетками.
Исследователи, считающие пластичность СК реально существующим явлением, кроме вышеназванных экспериментов ex vivo, указывают на работы, в которых наблюдаемые изменения судьбы трансплантированных клеток костного мозга, по-видимому, не вызваны их слиянием с клетками органа-мишени [62-65]. Среди приверженцев пластичности СК постепенно вырабатывается консенсус, состоящий в том, что пластичность существует в действительности, но наблюдается, прежде всего, при повреждениях органов и тканей. Так, значительное увеличение степени включения инъецированных клеток в орган происходит при повреждении легких и мышц [65, 66]. Согласно та- кого рода представлениям, для проявления пластичности in vivo требуются по крайней мере два условия: во-первых, необходимы определенные факторы, секретируемые поврежденным органом, которые мобилизуют СК (т.е. вызывают высвобождение СК из их естественных ниш в организме и попадание в кровоток) и способствуют их миграции по направлению к поврежденному органу и его последующей колонизации. Одним из таких факторов возможно является SDF-1 [57].
Во-вторых, требуется попадание СК в окружение, которое способно индуцировать дифференцировку СК по новому пути. Существование по крайней мере двух различных сигналов, действуновлено в случае индуцированной повреждением дифференцировки клеток костного мозга в миоциты [65]. Можно даже предположить, что факторы, вырабатываемые поврежденным органом, способны воздействовать на эпигенетическое состояние СК, снижая барьеры между программами развития различных СК и делая их восприимчивыми к новым наборам внеклеточных дифференцировочных сигналов. В целом, такого рода пластичность указывает на вторую, пока еще убедительно не доказанную, важнейшую функцию соматических СК, а именно, восстановление функций поврежденных органов, в том числе, и за счет СК, анатомически удаленных и локализованных в хорошо защищенном от повреждений месте, прежде всего, костном мозге. Подводя итог этой теме, можно сказать, что в научном сообществе в настоящее время отсутствует общий взгляд на пластичность СК, однако, вряд ли можно отрицать сам факт существования механизмов, позволяющих СК преодолевать эпигенетические барьеры и менять свою судьбу либо путем слияния с клетками органа-мишени, либо в результате прямого воздействия клеточного окружения или иных сигналов. Это позволяет СК включаться в структуру "неродственных" органов и тканей, что и определяет важнейший механизм терапевтического действия этих клеток.

Поиск по сайту: