Т-клеточный рецептор

Несмотря на то, что Т- и В-клетки довольно легко идентифицировать по поверхностным маркерам (Т3 или CD3 на Т-клетках и поверхностные Ig на В-клетках), следует иметь также представление о наиболее важных дифференцировочных антигенах Т-лимфоцитов человека. Важнейшими из них являются:

1. CD2 (от англ. Claster of differentiation – кластер дифференцировки) – это антиген, обнаруживаемый на всех зрелых периферических Т-лимфоцитах (идентичен "рецептору эритроцитов барана", именно он обеспечивает образование розеток с эритроцитами барана – методика выявления Т-клеток). CD2 принимает участие в процессе неспецифической активации Т-клеток, что играет важную роль при созревании клеток в тимусе, т.к. пролиферация тимоцитов индуцируется до начала экспрессии специфического антигенного процесса.

2. CD3 – это мембраносвязанный белковый комплекс, состоящий из пяти гликопротеинов, связанный с антигенспецифическим рецептором (Ti). Этот комплекс "CD3 Ti" и представляет собой антигенспецифический Т-клеточный рецептор периферических Т-лимфоцитов человека. Связывание антигена, ассоциированного с детерминантами МНС, является специфическим сигналом для активации зрелой Т-клетки. При этом CD3 участвует в передаче сигнала внутрь клетки. Непосредственным результатом связывания антигена с рецептором является поступление в клетку ионов Са² .

3. CD4 – антиген гликопротеиновой природы, который экспрессирует примерно на 2/3 периферических Т-лимфоцитов. На этапе созревания клеток в тимусе CD4 экспрессируется всеми клетками, а в ходе их дифференцировки сохраняется только на субпопуляции, переставшей экспрессировать CD8-антиген. В периферической крови примерно 5% клеток несут одновременно маркеры CD4 и CD8. Зрелые CD4 -Т-клетки включают Т-лимфоциты, функционально характеризуемые как хелперы и индукторы. При контакте Т-лимфоцитов (Ti/h – индукторов хелперов) с антигенпрезентирующей клеткой CD4 выступает в роли специфического места связывания детерминант белковых молекул МНС класса II. Особое значение имеет факт связывание молекулой CD4 оболочечных белков вируса иммунодефицита человека – возбудителя СПИД, что в результате эндоцитоза приводит к проникновению вируса внутрь клеток субпопуляции Ti/h.

4. CD8 – антиген, который экспрессируется примерно на 1/3 периферических Т-клеток, созревающих из CD4 /CD8 -Т-лимфоцитов. Субпопуляция CD8 -Т-клеток включает цитотоксические и супрессорные Т-лимфоциты. При контакте с клеткой-мишенью CD8 выступает в роли рецептора неполиморфных детерминант белков МНС класса I.

5. Антиген CD45R присутствует примерно на 50% Т-клеток (он экспрессируется также В-клетками и моноцитами). Клетки CD4 /CD45R идентифицированы как индукторы супрессоров, что дает возможность косвенно определять также функционально активные индукторы хелперов.

6. Антиген CD25 – гликопротеин, идентифицированный как низкоаффинный рецептор к интерлейкину-2 (IL-2). Совместно с белком 75К антиген CD25 образует высокоаффинный рецептор ИЛ-2. CD25 экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах.

Регуляторные Т-клетки удерживают иммунную систему организма от нападения на собственные ткани. Их использование позволит лечить самые разные заболевания и, возможно, решить проблему отторжения трансплантированных органов.

«Тяжелейший аутотоксикоз» – такой термин был введен около ста лет назад известным немецким врачом-бактериологом Паулем Эрлихом для описания патологического состояния, при котором иммунная система человека «атакует» его же собственные органы и ткани. Эрлих полагал, что с биологической точки зрения в аутоиммунности (еще одно введенное им определение) нет ничего абсурдного, когда она находится под строжайшим контролем. Однако медицинское сообщество не приняло столь неоднозначной идеи. В самом деле, зачем природе встраивать в организм человека механизм, способный разрушать своего носителя?

Однако врачи время от времени сталкивались с заболеваниями, которые попадали под концепцию Эрлиха. Среди них рассеянный склероз, инсулинозависимый диабет, ревматоидный артрит. Выяснилось, что у подобных больных обычно нарушена функция особых лейкоцитов, известных как CD4 -T-лимфоциты (они названы так потому, что созревают в тимусе – железе, расположенной в грудной клетке чуть выше сердца, и несут на своей поверхности молекулы гликопротеина CD4). В норме они играют роль «старших офицеров», которые отдают команду другим клеткам иммунной системы к наступлению на вторгшихся в организм врагов – болезнетворных микроорганизмов, но иногда направляют оружие против органов и тканей собственного тела.

Эрлих оказался прав и в другом: недавно идентифицированы клетки, специализирующиеся на возвращении на путь истинный вышедшей из повиновения иммунной системы. Они получили название регуляторных Т-клеток. Будучи частью популяции CD4 -T-клеток, они поддерживают мир и согласие между иммунной системой и организмом. Кроме того, выяснилось, что им свойственна не только миротворческая функция: они также влияют на реакцию иммунной системы на проникшие в организм инфекционные агенты, опухолевые клетки, трансплантированные органы, клетки плода при наступлении беременности и т. д. Если удастся выяснить, как они выполняют свои обязанности, и почему их работа иногда дает сбой, исследователи получат возможность контролировать деятельность этих регуляторов и при необходимости подавлять иммунную активность.

Исследователи обнаружили, что для обеспечения самотолерантности (способности удерживать иммунную систему в рамках) принимается множество мер предосторожности. Первая линия обороны, во всяком случае, в том, что касается Т-клеток, располагается в тимусе. Здесь созревшие Т-клетки проходят серьезный «курс обучения» и настраиваются на крайне слабую реакцию на здоровые клетки организма-хозяина. Клетки, не поддающиеся «дрессировке», отбраковываются. Однако ни одна система не застрахована от ошибок, и некоторое количество аутоагресивных Т-клеток ускользает от контроля. Попадая в кровоток и лимфу, они создают угрозу запуска аутоиммунной реакции.
Кровь и лимфа представляют собой вторую линию обороны.

^ История открытия регуляторных Т-клеток.

Так выглядит регуляторная Т-клетка мыши ().

В 1969 г. Ясуаки Нисидзука (Yasuaki Nishizuka) и ^ Тэруе Сакакура (Teruyo Sakakura) из японского Центра по исследованию рака в г. Нагоя обнаружили, что удаление тимуса у новорожденных мышат женского пола приводит к серьезным последствиям – разрушению яичников. Вначале ученые предположили, что тимус секретирует гормоны, необходимые для развития и сохранения данных органов. Однако позже выяснилось, что ткани яичников у мышат, лишенных тимуса, буквально наводнены иммунными клетками, что свидетельствовало о наличии аутоиммунного заболевания, возникшего в результате выхода из строя какого-то регуляторного механизма. Стоило ввести грызунам нормальные Т-клетки, как болезнь отступала. Все указывало на то, что в популяции Т-клеток имеется система самоконтроля.

В начале 1970-х гг. аналогичные результаты в ходе опытов на взрослых крысах получил ^ Джон Пенхейл (John Penhale) из Эдинбургского университета, а Ричард Гершон (Richard Gershon) из Йельского университета впервые предположил, что существует некая группа Т-клеток, способных подавлять иммунную реакцию, в том числе и направленную против тканей собственного организма. Гипотетические клетки были названы супрессорными, но в то время никто не мог найти объяснения их поведению.

Основные надежды возлагались на обнаружение особых структур на поверхности Т-клеток – маркеров, по которым супрессорные Т-клетки можно было бы отличить от других составляющих иммунной системы. Начиная с середины 1980-х гг. многие молекулы были испробованы на роль потенциального маркера. В конце концов в 1995 г. один из нас (Сакагути) обнаружил таковой – им оказалась молекула, названная CD25. Когда у мышей были удалены CD4 -T-клетки, несущие данный маркер, иммунной атаке подверглось сразу несколько органов: желудок, половые, слюнные, щитовидная и поджелудочная железы. К ним устремились лейкоциты и разрушили их.
––––––––––––––––––––––
^ Как работают регуляторные Т-клетки?
Механизм подавления аутоиммунной активности клетками T-reg остается загадкой. По-видимому, они способны воздействовать на самые разные клети иммунной системы, блокируя их амплификацию и такие процессы, как секреция сигнальных молекул – цитокинов. Специалисты склонны думать также, что T-reg-клетки активируются прямым межклеточным взаимодействием. Во всем остальном картина остается неясной.
Механизм самотолерантности

Александр Руденски с коллегами из Вашингтонского университета и группа Фреда Рамсдела из компании CellTech R&D в шт. Вашингтон независимо друг от друга получили результаты, приподнимающие завесу тайны над образованием и механизмом действия T-reg. Обнаружилось, что они содержат в необычайно большом количестве специфические молекулы под названием Foxp3, которые служат одним из факторов транскрипции, регулирующих работу определенных генов и тем самым – синтез кодируемых ими белков. Изменение экспрессии любого клеточного гена может повлиять на функционирование всей клетки. Что касается действия фактора Foxp3, то он, по-видимому, перенастраивает клеточные гены таким образом, что Т-клетки превращаются в T-reg. В действительности, введение Foxp3 в обычные Т-клетки приводит к тому, что они приобретают такую же способность к иммуносупрессии, как и исходно полноценные T-reg-клетки, образовавшиеся в тимусе. Недавно выяснилось, что мыши, относящиеся к широко используемой лабораторной линии Scurfy, синтезируют только неактивную, мутантную форму белка Foxp3, но в их организме нет и следа T-reg. Иммунная система у таких животных расшатана до предела, они страдают от множественных воспалений различных органов и рано погибают.

Имеются ли какие-либо данные о том, что человеку также необходимы T-reg-клетки? И есть ли они в нашем организме? Исследователи выяснили, что молекулярные особенности, характерные для T-reg-грызунов, присущи также некой субпопуляции Т-клеток человека. На поверхности данных клеток присутствуют молекулы CD25, а внутри содержится необычайно много белка Foxp3. Они обладают иммуносупрессивными свойствами – по крайней мере, таковы результаты опытов in vitro.

Поиск по сайту: