Как T-reg-клетки подавляют аутоиммунную реакцию

Лучшим свидетельством того, что данные клетки жизненно важны и для нас, служит следующее наблюдение. Существует редкое генетическое заболевание под названием IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked syndrome), которое связано с мутацией в одном из генов Х-хромосомы и поражает младенцев мужского пола (в отличие от девочек, они наследуют только одну Х-хромосому и потому не могут синтезировать вторую, нормальную копию соответствующего белка). Его следствием становится аутоиммунная реакция, влекущая за собой поражение многих органов и смерть в младенчестве. Как выяснилось недавно, данная мутация локализована в том самом гене, который кодирует белок Foxp3. Таким образом, IPEX – это аутоиммунное заболевание человека, аналогичное таковому у мышей линии Scurfy.

^ Не только самотолерантность

В 1990-х гг. Фиона Паури из DNAX, исследовательского института в Пало-Альто, шт. Калифорния, проводила эксперименты по введению популяции Т-клеток, обедненной T- reg, мышам с нефункционирующей иммунной системой. В одной из серий экспериментов у животных развилось острое воспаление кишечника. Но аберрантная иммунная реакция была направлена в первую очередь не на клетки самого органа.

В кишечнике как грызунов, так и человека присутствует множество микроорганизмов. Нередко их число превышает триллион на каждый грамм ткани. Большинство из них не только безвредны, но даже необходимы: они улучшают пищеварение и вытесняют патогенные бактерии (например, сальмонеллы), которые в противном случае заселили бы кишечник. В норме иммунная система никак не реагирует на присутствие полезных, хотя и чужеродных тел. Но у мышей, которые использовала в своих опытах Паури, все было не так. Введенные иммунные клетки атаковали не только микроорганизмы, но и стенки кишечника реципиента. Однако при инъекции клеток T-reg подобных проблем не возникало. И если бы последние вводились вместе с другими Т-клетками с самого начала, то никакого воспалительного процесса в кишечнике не возникло бы. Подводя итоги, можно сказать, что иммунная система представляет собой спусковой механизм, готовый в любую минуту атаковать микрофлору кишечника, и сдерживают ее только T-reg-клетки.

Ответ иммунной системы на болезнетворные чужеродные агенты может контролироваться аналогичным образом. С одной стороны, T-reg-клетки способны блокировать слишком сильную реакцию, с другой – предотвращать уничтожение какого-нибудь инородного тела, позволяя ему существовать в организме хозяина. Есть свидетельство того, например, что невозможность полностью уничтожить обитающую в желудке бактерию Helicobactor pilori, вызывающую язвенную болезнь, связана с «умиротворяющим» действием T-reg-клеток на иммунную систему.
T-reg сама подавляет активность других T-клеток
Работы Дэвида Сакса и его коллег из Национальных институтов здоровья проиллюстрировали всю сложность данной ситуации. Дело в том, что, по мнению авторов, неполное уничтожение в организме патогенов имеет положительную сторону. Был поставлен следующий опыт: мышей инфицировали безопасными для них паразитами. Даже если иммунная система животных была здорова, в их организме оставалось небольшое число микроорганизмов, и тогда повторная инфекция получала достойный отпор. Если же популяция Т-клеток была бедна клетками T-reg, то паразиты уничтожались все до одного, однако при повторном заражении иммунная реакция была столь слабой, будто организм грызунов никогда прежде с этими паразитами не встречался. T-reg-клетки, по-видимому, улучшают иммунологическую память, которая обеспечивает невосприимчивость организма к повторным заражениям и лежит в основе действия вакцин.

Есть указания и на то, что клетки T-reg способствуют нормальному (с иммунологической точки зрения) протеканию беременности, которая всегда оказывается вызовом иммунной системе. Поскольку плод наследует от матери только половину генов, а вторую получает от отца, он генетически не идентичен матери и по существу может считаться имплантированным органом. От отторжения плод защищает целый ряд механизмов, функционирующих в трофобласте (плацентарной ткани, соединяющей зародыш со стенкой матки). Трофобласт – не просто физиологический барьер для содержащихся в материнской крови веществ, вредных для плода: в нем продуцируются молекулы-иммуносупрессанты.

При беременности иммунная система будущей матери претерпевает изменения. Есть данные, что у женщин с таким аутоиммунным заболеванием, как рассеянный склероз, в период беременности T-reg-клетки проявляют большую активность. Недавно получены дополнительные данные: Александр Бетц (Alexander Betz) из Кембриджского университета обнаружил, что у беременных мышей повышено число материнских клеток T-reg. Причем у генетически модифицированных особей, не имеющих T-reg, при вынашивании потомства наблюдается массовое проникновение иммунных клеток через плацентарный барьер. Есть основания полагать, что причиной спонтанных абортов у некоторых женщин оказывается низкая активность T-reg-клеток.

^ Использование регуляторных Т-клеток в медицине
Итак, T-reg-клетки являются мощным природным регулятором иммунной системы. Научившись влиять на его работу, мы сможем лечить различные заболевания. Ожидать немедленного практического внедрения подобного способа борьбы с недугами, конечно, не приходится, но имеющиеся данные позволяют надеяться, что введение в организм самих T-reg-клеток или препаратов, воздействующих на их активность, уже в скором времени сможет облегчить состояние некоторых больных.

Речь идет, прежде всего, об аутоиммунных заболеваниях. Возможно, с помощью T-reg-клеток удастся справиться также с разными видами аллергии. А легкость, с которой клетки T-reg «усмиряют» иммунную систему, предполагает, что они могут стать незаменимыми при операциях по пересадке органов.
Будущее трансплантологии

Альтернативный метод мог бы состоять в избирательном устранении определенных компонентов из популяции T-reg-клеток для подавления нежелательной иммуносупресии и, следовательно, для усиления реакции, направленной на нужную мишень. Оптимальным было бы удаление только тех T-reg-клеток, которые блокируют специфическую иммунную реакцию. Такая стратегия может быть незаменима в борьбе с инфекционными заболеваниями, при которых иммунная система, предоставленная самой себе, часто действует не совсем адекватно, например, при туберкулезе и СПИДе.

Уменьшение активности T-reg-клеток можно было бы использовать и при лечении онкологии. Компоненты иммунной системы, циркулируя в крови и лимфе, бдительно следят за появлением в организме клеток, превратившихся в раковые. Они распознают их по определенным морфологическим признакам и причисляют к чужеродным агентам. Мешая «патрульным» клеткам иммунной системы выполнять работу, T-reg поневоле способствуют образованию и росту опухоли. При некоторых онкологических заболеваниях пораженные клетки даже помогают в этом клеткам T-reg: они секретируют сигнальные молекулы, способные привлекать T-reg и инициировать превращение не-T-reg в T-reg. По наблюдениям некоторых врачей, у больных раком аномально высоко содержание активных T-reg-клеток как в крови, так и в самой опухоли.

^ Технические трудности
До сих пор не было никаких попыток создать препараты, увеличивающие или уменьшающие численность популяции T-reg-клеток непосредственно в организме человека. Любые средства, которые можно было бы использовать, должны обладать способностью влиять только на те субпопуляции T-reg-клеток, которые играют роль в развитии конкретного заболевания. Но как распознать такие клетки, специалисты пока не знают.
––––––––––––––––––––––

^ Подавление активности или уничтожение для усиления иммунной реакции (рак кожи (меланома), яичников, почек):
Токсин присоединяют к интерлейкину-2, который обеспечивает его проникновение в T-reg-клетку. Вводят моноклональные антитела, способные уничтожать T-reg-клетки или блокировать их проникновение в опухоль.

^ Пролиферация в организме пациента для подавления иммунной реакции (рассеянный склероз, псориаз, болезнь Крона, инсулинозависимый сахарный диабет):
Готовят вакцину, содержащую компоненты Т-клеточного рецептора, с тем, чтобы стимулировать пролиферацию T-reg-клеток.

^ Пролиферация in vitro и введение в организм пациента (реакция «трансплантат против хозяина», при которой иммунные клетки пересаженного костного мозга атакуют ткани реципиента):
Культивируют T-reg-клетки донора со специфическими антителами и факторами роста. Вводят образовавшуюся популяцию T-reg-клеток до пересадки костного мозга или во время нее (чтобы предотвратить отторжение) или при угрозе возникновения реакции «трансплантат против хозяина»

Поиск по сайту: