Мировой и отечественный опыт, первые результаты

Значительный прогресс в области исследования наследственной патологии человека за последние годы дает все больше оснований для пересмотра мнения о фатальности генетически детерминированных состояний и безуспешности их лечения. Достижения современной науки привели к подтверждению концепций о том, что недостаточный успех терапии многих наследственных болезней обусловлен не их неизлечимостью, а недостатком знаний о них (16).

Существенный вклад наследственной и врожденной патологии в структуру перинатальной, младенческой и детской заболеваемости, смертности и инвалидности обуславливает необходимость разработки и внедрения эффективных методов профилактики и лечения этих заболеваний (9,17).

Среди генетически детерминированных заболеваний человека важное место занимают наследственные болезни обмена веществ (НБО). В настоящее время известно более 800 НБО. Общая частота их составляет 1:5000-1:7000. Данные заболевания в большинстве случаев имеют тяжелые, порой фатальные проявления (6).

Для многих НБО разработаны эффективные способы лечения, своевременное применение которых помогает избежать летального исхода и/или предотвращает развитие тяжелой инвалидности.

Для реализации главного направления в политике любого государства – сохранение здоровья подрастающего поколения - во многих странах мира проводится ряд целевых программ, к числу которых относится и неонатальный скрининг: массовое обследование новорожденных на наследственные и врожденные заболевания (26,28).

Скрининг (от англ. «screen» - решето, просеивать), как специфический подход к диагностике, отличается: профилактической направленностью, массовостью, безвыборочностью, этапностью обследования; использованием малых количеств удобного для пересылки и длительного хранения биологического материала; применением методов высокой диагностической значимости. Проводится с целью досимптоматического выявления и формирования групп пациентов с высокой степенью риска развития той или иной патологии.

Во многих странах мира разработаны и внедрены биохимические скрининговые исследования беременных женщин, пациентов страдающих сахарным диабетом, ожирением, ишемической болезнью сердца, а также аудиологический и неонатальный скрининги новорожденных.

Массовое обследование новорожденных на НБО – основа профилактики наследственных болезней в популяциях, поскольку позволяет не только выявлять заболевания на доклинической стадии, своевременно начинать лечение, формировать контингенты, требующие систематического медико-генетического консультирования, но и способствует обнаружению гетерозиготного носительства мутантного гена, проведению пренатальной диагностики в генетически отягощенных семьях (11).

История скрининга новорожденных на генетические заболевания началась во второй половине прошлого столетия, когда в 1962 году Роберт МакКриди и Роберт Гатри, организовали сбор бланков из фильтровальной бумаги с сухими пятнами крови от каждого новорожденного в штате Массачусетс. Используя разработанный Гатри метод определения фенилаланина, они проводили тестирование детей на фенилкетонурию (ФКУ). Началу широкомасштабного скрининга в США послужил закон, предусматривающий принятие мер, помогающих предотвращать развитие умственной отсталости и других серьезных осложнений у детей, вызываемых фенилкетонурией. В конце 1960-х гг. подобное тестирование новорожденных было распространено почти на все штаты США и некоторые страны Европы.

Впервые скрининг на врожденный гипотиреоз (ВГ) был проведен в Канаде Dussault J. и Laberge C. в 1973 г. путем определения концентрации тироксина в капле крови на фильтровальной бумаге радиоиммунологическим методом. Разработанный метод позволял обеспечить диагностику и лечение врожденного гипотиреоза на доклиническом этапе (26).Данная методика входит в скрининговые программы практически всех стран мира.

Впервые тест для массового обследования на галактоземию был предложен в 1964г. Beutler и соавт. В настоящее время чаще всего используют сочетание метаболического теста (определение концентрации галактозы и галактозо-1-фосфата) и ферментного теста Бутлера (определение активности галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы).

Предложенная в 1977 г. Pung и соавт., методика проведения скрининга 21-гидроксилазной недостаточности путем определении уровня 17-ОНР, к 1991 году распространилась на 29 стран мира.

Внедренный в 1979 году в Новой Зеландии, тест на определение иммунореактивного трипсина лежит в основе неонатального скрининга на муковисцидоз в ряде государств мира уже более 20 лет.

Концепция неонатального скрининга быстро завоевала передовые позиции в практике мирового здравоохранения, потому что результаты ее были убедительными, как с медицинской, так и с экономической точек зрения. На сегодняшний день программы неонатального скрининга внедрены более чем в 30 государствах во всем мире и насчитывают около 40 нозологий.

В то же время доступность генетических тестов с низкой стоимостью может привести к неоправданному расширению программ скрининга без организации соответствующей базы, которая обеспечивала бы необходимую информационную поддержку до скрининга и медико-генетическое консультирование после него. Поэтому комитет общественной и профессиональной политики (РРРС) Европейского общества генетики человека (ESHG) в мае 2000г. опубликовал, разработанную экспертами 15 европейских стран, систему правил, стандартов и мер безопасности для организации и проведения, генетических скрининговых программ. (22).

В числе критериев, необходимых для включения заболевания в скрининговые программы, названы следующие:

1. заболевание должно быть четко очерчено клинически и биохимически;

2. представлять собой значимую проблему (высокую степень инвалидизации и смертность);

3. заболевание должно быть распространенным (встречаться с частотой не менее 1:10000 – 1:15000 новорожденных);

4. процедура скрининга должна быть приемлемой и корректной для пациента и общества;

5. процедура скрининга должна иметь адекватную стоимость;

6. заболевание должно иметь готовое, апробированное лечение, эффективное на доклиническом этапе.

Методы проведения скрининга должны отвечать следующим требованиям: доступность, простота, надежность, восприимчивость, чувствительность, специфичность и экономическая выгодность (6,26).

Создаваемые в разных государствах, программы неонатального скрининга отвечают специфическим особенностям здравоохранения, наличию ресурсов и потребностям общества.

На сегодняшний день в США, в стране, первой в мире внедрившей скрининговое обследование, нет единой федеральной программы обследования новорожденных, a перечень скринируемой патологии в разных штатах включает в себя от 10 до 30 нозологий. Американская Коллегия медицинских генетиков провела анализ эффективности различных скрининговых программ и распределила все клинические формы на три группы:

1) заболевания с высокой эффективностью;

2) заболевания с умеренной эффективностью;

3) заболевания с низкой эффективностью.

В первую группу включены 29 форм, несомненно, подлежащих выявлению при неонатальном скрининге: 3 формы гемоглобинопатии, 6 аминоацидурий, 5 нарушений окисления жирных кислот, 9 органических ацидурий и еще 6 различных состояний: врожденный гипотиреоз (ВГ), муковисцидоз (MB), галактоземия (ГАЛ), адрено-генитальный синдром (АГС), дефицит биотинидазы и врожденная тугоухость. В настоящее время ведущие организации здравоохранения США работают над составлением единой общенациональной программы неонатального скрининга (28,29).

В Германии с 1997 г. накоплен значительный опыт проведения скрининга методом тандемной масс-спектрометрии для широкого диапазона болезней. Список заболеваний, на которые исследуется проба крови, определен обязательным предписанием. Внедрение скрининговых технологии позволило повысить частоту выявляемой патологии до 1 случая на 1000 рождений. Общегосударственная программа неонатального скрининга, утвержденная Федеральным министерством здравоохранения и социального обеспечения включает в себя ФКУ, ВГ, ГАЛ, АГС, MB, дефицит биотинидазы, гомоцистинурию, дефицит среднецепочечной ацетил-СоА- дегидрогеназы (26).

В Великобритании экономическая прибыль от проведения комплексного скрининга только на ФКУ и дефицит среднецепочечной ацетил-СоА-дегидрогеназы составляет 23 312 фунтов стерлингов на 100 тыс. обследованных новорожденных.

На примере трех высокоразвитых стран можно видеть, что решение проблемы внедрения неонатального скрининга может быть различным. Однако все они говорят о целесообразности внедрения современных методов исследования, расширения спектра скринируемой патологии и экономической эффективности массового обследования новорожденных на наследственные заболевания.

В России неонатальный скрининг на фенилкетонурия и врожденный гипотиреоз, в качестве пилотного исследования, стал применяться в отдельных регионах страны с 80-х годов прошлого столетия. Началу проведения скрининга на федеральном уровне в 1993 году послужила разработка и утверждение президентской программы «Дети России» и ее подпрограмм «Дети-инвалиды» и «Здоровый ребенок».

Новый этап развития диагностических обследований новорожденных пришелся на 2006 год, когда в рамках приоритетного национального проекта «Здоровье» программа неонатального скрининга была расширена до пяти заболеваний. Помимо уже существующего скрининга на ФКУ и ВГ исследования стали проводиться еще на адреногенитальный синдром (АГС), галактоземию (ГАЛ) и муковисцидоз (МВ). В ходе реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» в части проведения неонатального скрининга в медико-генетических консультациях было заменено устаревшее оборудование, установлены дополнительные лаборатории, созданы новые лабораторные подразделения. Для регионов были закуплены наборы тест-систем на адреногенитальный синдром, галактоземию и муковисцидоз. В целях повышения квалификации и обучения специалистов Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава провела циклы занятий для специалистов медико-генетической службы. Одновременно педиатры, неонатологи и эндокринологи прошли обучение по вопросам неонатального скрининга, диагностики и лечения наследственных заболеваний на циклах тематического усовершенствования (25).

В то же время эффективность неонатального скрининга определяется не только повсеместным внедрением специального исследования новорожденных, оптимизацией материально-технической базы, но и соблюдением этапности входящего в него комплекса мер - последовательным проведением организационных, лабораторно-диагностических и лечебно-профилактических мероприятий (1).

Обследование детей по программе неонатального скрининга в России осуществляется в три этапа:

I этап – «Сбор образцов». Осуществляется сотрудниками родильных стационаров: у доношенных новорожденных в родильном доме на 4 день жизни, у недоношенных детей на 7 день жизни берется кровь из пятки и в виде капель наносится на специальную фильтровальную бумагу (тест-бланк). Все полученные образцы крови высушиваются и отправляются в лабораторию неонатального скрининга. Главные задачи I этапа:

· информационно-разъяснительная работа с беременными, родильницами и членами их семей;

· максимальный охват новорожденных;

· качественный забор проб крови;

· правильное заполнение, высушивание и упаковка бланков;

· своевременная доставка бланков в лабораторию МГК (в течение 3 дней с момента забора крови).

II этап – «Лабораторный анализ». Проводится в условиях специализированной автоматизированной лаборатории оснащенной иммунофлюоресцентными анализаторами. Главные задачи II этапа:

· контроль пригодности и регистрация образца;

· в случае непригодности - требование повторного образца;

· проведение анализа и оценки уровня содержания тестируемого вещества;

· в случае выявления отклонений – извещение координатора скрининга;

III этап – «Отслеживание». Осуществляется координаторами скрининга. Заключается в уточнении данных II этап и постановке диагноза, обеспечении лечения и диспансерного наблюдения за больными. Главные задачиIII этапа:

· извещение родителей и/или врача-педиатра;

· организация ретестирования детей;

· повторный забор образцов крови на тест-бланк или проведение подтверждающего (сывороточного) теста детям;

· консультация ребенка специалистами: генетиком, неонатологом, диетологом, эндокринологом (в зависимости от выявленной патологии);

· решение вопроса о сроках начала лечения ребенка;

· консультирование и обучение родителей;

· организация диспансерного наблюдения за больными детьми;

· клинический и лабораторный контроль эффективности проводимого лечения;

· обучение сотрудников, задействованных в проведении скрининга (9,16,20,21).

Огромное значение в адекватной реализации программы неонатального скрининга имеет информированность о необходимости обследования детей на наследственные заболевания в первые дни жизни не только медицинского персонала, обеспечивающего проведение массового обследования новорожденных на разных этапах, но и широких слоев населения, беременных женщин, родильниц и т.д.

Организация подобной системы работы требует немалых экономических затрат, которые в общегосударственном масштабе компенсируются за счет снижения детской смертности, уменьшения числа инвалидов детства, сохранения здоровья и работоспособности леченых индивидов, и как следствие увеличения производимого внутреннего валового продукта (ВВП). Многочисленные исследования, проведенные в разных странах, показали, что затраты на массовое обследование новорожденных обеспечивают государству 5-10-кратную экономию бюджетных средств (10,13,25).

Накопленный в РФ 18-летний опыт проведения скрининга на ФКУ и ВГ подтверждает данное высказывание, т.к. принес следующие результаты:

· ликвидированы случаи глубокой умственной отсталости, обусловленные поздней диагностикой ФКУ и ВГ;

· выявлено более 2000 детей с ФКУ и более 8000 детей с ВГ.

Можно с определенной долей уверенности сказать, что включенные в 2006 году в программу массового обследования новорожденных АГС, МВ и ГАЛ удовлетворяют основным критериям скрининговых программ. Однако дискуссии о целесообразности скрининга выше перечисленных нозологий продолжаются среди мировой и российской научной общественности.

Так муковисцидоз не полностью отвечает требованиям ВОЗ к выбору заболеваний для проведения неонатального скрининга, в связи с тем, что лечение носит симптоматический характер, поэтому, даже если оно начато своевременно и проводится регулярно, заболевание имеет тяжелое течение и прогноз. Тем не менее, большинство специалистов считают, что неонатальный скрининг на MB оправдан, т.к. позволяет:

· повысить продолжительность и качество жизни больных;

· сократить время мучительной постановки диагноза;

· избежать повторного рождения детей с MB в семьях, тем самым способствовать снижению частоты заболевания в популяции.

Благодаря раннему выявлению заболевания, а также в силу повышения эффективности лечения продолжительность и качество жизни больных увеличилась. В Великобритании, США, Канаде, странах Западной Европы она составляет 35—40 лет, в России — 24 года, а в странах Латинской Америки — 10 лет (12,23,24).

Европейской ассоциацией муковисцидоза создана рабочая группа для анализа данных скрининга разных стран Европы и оптимизации программ скрининга на МВ, в 2007 году в нее вошла и Россия.

Методология обследования новорожденных на галактоземию проста, надежна и практична, однако после ретроспективного анализа в Норвегии, Голландии и многих штатах США данная нозология была исключена из скрининговых программ. Длительное наблюдение за пациентами, выявленными в неонатальном или раннем возрасте и получающими адекватное лечение, показало, что безгалактозная диета не предотвращает развитие поздних осложнений болезни. Причины неэффективности диеты с ограничением галактозы в отношении отдаленных проявлений заболевания остаются неясными. Для объяснения неудовлетворительных результатов лечения было высказано несколько гипотез, основанных на поиске дополнительных источников галактозы в организме и накоплении токсических продуктов промежуточного обмена. Предполагаются следующие причины низкой эффективности терапии:

· наличие небольшого количества галактозы в диетических продуктах, созданных на соевой основе;

· токсическое действие высоких концентраций галактозо-1 -фосфата;

· наличие неподдающегося контролю повышение эндогенного синтеза галактозы и галактозо-1 -фосфата;

· недостаточность уридилдифосфогалактозы, возникающая в результате блока GALT, и, как следствие, дефект реакций галактозилирования;

· возможность поражения органов и систем в период внутриутробного развития; высказано предположение, что функция фермента особенно важна в этом периоде, поскольку уже у 10-недельного плода обнаружена активность GALT, причем более высокая, чем в постнатальной жизни (5,27).

Массовое скрининговое обследование новорожденных на выявление 21-гидроксилазного дефицита рекомендовано, принятым в 2002 г., консенсусом Европейского общества детских эндокринологов (ESPE). При оценке целесообразности проведения скрининга на врожденную дисфункцию коры надпочечников скептики ссылаются на тот факт, что при наличии у ребенка сольтеряющей формы адреногенитального синдрома клиническая симптоматика сольтеряющего криза часто манифестирует до получения результатов скрининга, а вирилизация наружных гениталий у девочек диагностируется еще в родильном доме. Однако, проведение скрининговых исследований позволяет предотвратить регистрацию девочек с бисексуальным строением наружных гениталий в мужском паспортном поле и не пропустить мальчиков с вирильной формой АГС (29,30).

Совершенствование методики проведения массового неонатального скрининга данного заболевания способствует улучшению и расширению возможностей диагностики ВГКН, позволяет оптимизировать протоколы лечения и наблюдения больных с адреногенитальным синдромом с учетом пола, возраста, клинической ситуации, помогает предотвратить прогрессирование патологического процесса и его осложнений, минимизировать побочные эффекты заместительной гормональной терапии.

В целом, проведение неонатального скрининга на наследственные заболевания позволило получить не только объективные данные о частоте скринируемых нозологий в мире (таблица 1) и в различных регионах России (таблица 2), но и повысить выявляемость наследственных болезней обмена веществ, сократить сроки постановки диагнозов и начала лечения, тем самым предотвратить развитие тяжелых порой фатальных осложнений (2,3,4,5,8,14,15,16,18,19).

Таблица 1.

Поиск по сайту: