Условные обозначения

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

Красноярск

Государственное образовательное учреждение

Высшего профессионального образования «Красноярский

государственный медицинский университет имени профессора В.Ф.

Войно-Ясенецкого федерального агентства по здравоохранению и

социальному развитию»

Кафедра детских инфекционных болезней с курсом ПО

Мартынова Г.П., Гульман Л.А., Крившич Т.С., Кутищева И.А.

МЕНИНГОКОККОВАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ:

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

(Учебное пособие для студентов 6 курса педиатрического факультета)

Красноярск

УДК 616.981.232-053.2-036-07-085(075.8)

ББК 57.3

М50

Менингококковая инфекция у детей: клиника, диагностика, лечение: Учебное пособие для самостоятельной работы студентов педиатрического факультета / Г.П. Мартынова, Л.А. Гульман, Т.С. Крившич, И.А. Кутищева – Красноярск: Изд-во КрасГМУ, 2009. - 97 с.

На основании многолетнего клинического опыта авторов и анализа литературных данных в учебном пособии представлены клинико-эпидемиологические особенности менингококковой инфекции на современном этапе в условиях Красноярского края, патогенетические механизмы развития заболевания и его осложнений, определены опорные признаки генерализованных форм менингококковой инфекции, представлены алгоритмы диагностики инфекционно-токсического шока, протоколы неотложной лечебной помощи больным на догоспитальном этапе и стационаре, противоэпидемические мероприятия в очаге инфекции. Пособие иллюстрировано фотографиями больных генерализованными формами менингококковой инфекции. Для самоподготовки и самоконтроля представлен комплект тестов и ситуационных задач.

Рецензенты:

Заместитель директора по научной работе, руководитель

отдела нейроинфекций ФГУ НИИДИ Росздрава

д.м.н., профессор Н.В. Скрипченко

Зав. кафедрой детских инфекционных болезней Сибирского Государственного университета,

д.м.н., профессор А.П.Помогаева.

КрасГМУ

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. Введение ……………………………………………………………4

2. Этиология …………………………………………………………..8

3. Эпидемиология ……………………………………………………10

4. Патогенез ………………………………………………………….15

5. Патоморфология …………………………………… …………….23.

6. Классификация ……………………………………………………25

7. Клиника ……………………………………………………………27

8. Диагностика ……………………………………………………… 40

9. Лечение ……………………………………………………………44

9.1. Основные принципы терапии ……………………………..45

9.2. Неотложная терапия генерализованных форм МИ на догоспитальном этапе ……………………………………..49

9.3. Лечение в стационаре ………………………………………52

10. Реабилитация, дипансеризация …………………………………..62

11. Противоэпидемические мероприятия в очаге …………………..64

12. Специфическая профилактика ……………………………………67

13. Тестовый контроль и ситуационные задачи ……………………..72

14. Приложения ……………………………………………………….89

15. Литература …………………………………………………………97

Условные обозначения

АД – артериальное давление

ВИЭФ – метод встречного иммуноэлектрофореза

ВЧГ – внутричерепная гипертензия

ГКС – глюкокортикостероиды

ГФМИ – генерализованные формы менингококковой инфекции

ГЭБ – гематоэнцефалический барьер

ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

ИЛ – интерлейкины

ИТШ – инфекционно-токсический шок

ЛПС – липополисахарид

МИ – менингококковая инфекция

НМФА – непрямой метод флуоресцирующих антител

НСГ – нейросонограмма

ОГМ – отек головного мозга

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РЛА – реакция латекс-агглютинации

РНГА – реакция непрямой гемагглютинации

РТГА – реакция торможения гемагглютинации

РКА – реакция коагглютинации

СБП – симптом «белого пятна»

СМЖ – спинномозговая жидкость

ФНОα – фактор некроза опухоли

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЧД – частота дыхания

В В Е Д Е Н И Е

История изучения менингококковой инфекции (МИ) насчитывает столетия. Еще врачи средневековья были свидетелями эпидемий менингита, поражающих человека. Однако как самостоятельная нозологическая форма впервые заболевание было описано Yiesse в 1805 году. В 1887г. австрийским патологом и военным хирургом Weichselbaum был выделен возбудитель – грамотрицательный диплококк (Neisseria meningitidis). В конце XIX столетия была описана менингококцемия – сепсис, как особая клиническая форма, вызванная тем же возбудителем. В начале XX века появилось сообщение о менингококковом назофарингите. С 1965 года заболевание, обусловленное менингококком, носит название менингококковая инфекция.

Менингококковая инфекция – острое инфекционное заболевание, вызываемое менингококком Neisseria meningitidis, передающееся воздушно-капельным путем, протекающее с развитием меннингококкового сепсиса (менингококцемия), характеризующееся тяжелым поражением нервной системы, нередко сопровождающееся развитием инфекционно-токсического шока (ИТШ).

МИ – смертельно опасное инфекционное заболевание. Высказанное в 1919 году утверждение, что «ни одна инфекция не убивает так быстро, как менингококковая», остается незыблемой истиной на протяжении почти ста лет. Помимо распространенности заболевание отличается особой тяжестью, высокой летальностью, вследствие большой частоты развития гипертоксических форм, ИТШ и других осложнений несовместимых с жизнью.

В связи с присущим этой патологии молниеносным течением, лечение может быть успешным только в тех случаях, когда оно начинается с самых первых часов заболевания и проводится адекватно и грамотно, как на догоспитальном этапе, так и в условиях стационара. При поздно начатом лечении развиваются осложнения и может наступить летальный исход.

Некоторый спад заболеваемости МИ в течение последних лет привел к снижению настороженности врачей в отношении ранней диагностики заболевания, что в ряде случаев является причиной поздней госпитализации, развития декомпенсированного шока и неэффективности реанимационных мероприятий. Экспертиза летальных исходов от МИ указывает, что в числе причин, приводящих к летальным исходам, по-прежнему лидирует несвоевременная диагностика, недооценка тяжести состояния, степени ИТШ и неадекватность терапии на всех этапах оказания помощи больному. Из числа обратившихся за медицинской помощью в первые 3-6-12 часов заболевания госпитализировано в эти сроки менее половины больных (44%), тогда как остальные 55,8% поступали в стационар после повторных осмотров врачами скорой медицинской помощи или участковыми педиатрами с интервалом 10-12 и 14 часов. Диагноз МИ на догоспитальном этапе в общей сложности был выставлен 41% больных, а в остальных случаях (59%), устанавливались ошибочные диагнозы. Чаще всего больные направлялись в стационар с диагнозом ОРВИ с гипертермическим синдромом, кишечная инфекция, энтеровирусная экзантема, реже – острый аллергоз, крапивница и даже укусы насекомых. Ошибочная диагностика, а также нередко имеющая место недооценка тяжести состояния больных, приводили к поздней госпитализации и, следовательно, несвоевременному началу рациональной терапии. В то же время отмечена прямая зависимость между ранней диагностикой заболевания, распознаванием жизнеугрожающих синдромов, адекватной стартовой терапией на догоспитальном и госпитальном этапах и исходом заболевания.

По оказанию помощи больным с МИ имеются установки, изложенные в приказе МЗ РФ № 375 от 23.12.1998 г. «О мерах по усилению эпидемиологического надзора и профилактики менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов», а также большое количество учебных пособий и рекомендаций. Однако сохраняющаяся все эти годы летальность от МИ остается высокой, что объясняется рядом объективных (ранний возраст, измененный преморбидный фон детей, несвоевременное обращение за медицинской помощью, отдаленность населенного пункта от центральных районных больниц), а также субъективных причин. Все годы занимаясь экспертизой историй болезни детей, умерших от МИ были выявлены наиболее часто повторяющиеся ошибки на догоспитальном этапе и в стационаре, в свете которых предложены усовершенствованные схемы рациональной терапии и комплекс организационных мероприятий с учетом этиопатогенетических и региональных особенностей данного заболевани, что позволило значительно снизить летальность от МИ в Красноярском крае.

ЭТИОЛОГИЯ

Возбудитель МИ – Neisseria meningitidis (менингококк Вексельбаума), грамотрицательный диплококк диаметром 0,6-1 мкм, относится к роду нейссерий, имеет форму кофейного зерна, неподвижный, жгутиков и капсул не имеет, спор не образует. В культуре, полученной из жидкостей организма, располагается как внутри (в цитоплазме нейтрофилов), так и внеклеточно. Основным фактором патогенности менингококка является эндотоксин, который представляет собой белково-липосахаридный комплекс.

Менингококк очень неустойчив во внешней среде, чувствителен ко всем неблагоприятным воздействиям: погибает при низкой температуре через 1-2 часа, при обработке дезинфектантами, УФО – через несколько минут. Вне организма человека менингококк быстро теряет способность к образованию колоний и погибает. В слизи из носоглотки может сохраняться 1 – 2 часа.

Менингококки принадлежат к прихотливым и трудным для культивирования бактериям, характеризуются высокой потребностью в ростовых факторах. Для его выращивания необходимо добавление к питательной среде нативных биологических субстратов (кровь, сыворотка, асцитическая жидкость). Оптимальная температура роста 35-37^◦С.

Антигенный состав Neisseria meningitidis достаточно сложный, некоторые составные компоненты относят к факторам вирулентности, другие индуцируют выработку защитных антител. На основании антигенных особенностей полисахаридной капсулы дифференцируют 13 серотипов Neisseria meningitidis – A, B, C, D, 29E, I, K, X, Y, W-135, Z, H, L. В патологии человека наибольшую роль играют менингококки серогрупп A, B, C. Штаммы серогруппы А вызывают эпидемические вспышки, штаммы серогрупп B, C, Y – спорадические случаи заболевания. Высокая вирулентность серогруппы А связана, по-видимому, с их высокой инвазивностью.

Являясь грамотрицательным кокком, менингококк приобретает двойственные характеристики, определяющие патогенетические особенности МИ. С одной стороны, относясь к гноеродным микроорганизмам, он вызывает гнойное воспаление (менингит, артрит), с другой – он имеет наружную мембрану, которая, как у всех грамотрицательных бактерий, содержит липополисахаридную основу, обладающую свойствами эндотоксина.

У наблюдаемых нами больных диагноз МИ устанавливался на основании клинико-эпидемиологических и лабораторных данных (бактериологическое исследование крови, ликвора, слизи из носоглотки, реакции латексной агглютинации – РЛА). У 40% больных диагноз был подтвержден РЛА, в 31.6% – положительными результатами бактериологических исследований. Среди выделенных серотипов менингококка 61% составил менингококк группы В, 17% - серотип С, 2% - серотип А и в 20% - нетипируемые штаммы (Рис.1). Таким образом в последние годы в Красноярском крае наблюдается лидерство менингококка группы В, в то время как в эпидемический период заболеваемости МИ 84% приходилось на серотип А, обладающий высокой инвазивностью и вирулентностью.

Рис.1. Этиологическая расшифровка менингококковой инфекции.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

МИ – антропоноз, единственным источником возбудителя является человек. Существуют 3 группы источников инфекции, разных по своей значимости: 1) носители менингококка, 2) больные назофарингитом и 3) больные генерализованными формами инфекции. Носительство менингококка широко распространено, частота носительства варьирует от 2 до 30%. На одного пациента с манифестной формой МИ приходится до 2000 носителей менингококка. Однако, в связи с отсутствием катаральных явлений, носители являются малоинтенсивным источником инфекции. Наиболее важный источник возбудителя – это больные назофарингитом, т.к. в связи с легким течением инфекции и активным образом жизни эти люди имеют много контактов, а наличие катаральных явлений способствует распространению возбудителя. Меньшее эпидемиологическое значение имеют больные генерализованными формами, поскольку в связи с тяжестью состояния они, как правило, изолированы.

Механизм передачи: капельный, реже контактный.

Основной путь передачи – воздушно-капельный. Возбудитель выделяется из верхних дыхательных путей при чихании, кашле, плаче. Менингококк преимущественно локализуется на слизистой носоглотки, т.е. на пути вдыхаемого, а не выдыхаемого воздуха. В связи с этим, важное значение для его передачи имеют длительность и теснота контакта, заражение происходит при контакте на расстоянии менее 0,5 метра. Особенно опасны длительные тесные контакты в замкнутом теплом помещении при высокой влажности.

Восприимчивость к МИ всеобщая. Индекс контагиозности – 10 – 15%.

Возрастная структура. МИ регистрируется во всех возрастных группах, однако заболеваемость никогда не бывает массовой, болеют преимущественно дети (70 - 85% заболевших – дети до 14 лет) и лица молодого возраста (19 – 30 лет). Особую группу риска для МИ представляют дети раннего возраста.

Анализ возрастной структуры наблюдаемых нами больных с генерализованными формами МИ позволил отметить некоторое повзросление инфекции на современном этапе (Рис. 2). Среди пациентов 72% составили дети раннего возраста (0-1 год – 37,4%, 1 – 2 года – 21,2%, 2-3 года – 14%), дети старше 3-х лет – 28%, в то время как в период вспышки на эту возрастную группу приходилось не более 18%.

Рис. 2. Возрастная структура наблюдаемых больных.

Заболеваемость. Анализ глобальной обстановки показал, что эпидемиологическая ситуация в мире по МИ неоднозначна и носит четко выраженные территориальные различия и особенности. Так, одной из главных и исторически сложившихся особенностей эпидемиологии МИ в глобальном масштабе является длительное (более 100 лет) существование устойчивого очага заболеваемости на территории субсахарной Африки (так называемый «менингитный пояс»), где показатели заболеваемости достигают 100-800 на 100 тыс. населения, при этом летальность составляет 14%. В 80-85% случаев заболевание обусловлено менингококками серогруппы А.

Заболеваемость МИ вне Африканского «менингитного пояса» значительно ниже (средний показатель равен 1-3 на 100 тыс. населения), летальность – 10-12%, среди возбудителей лидируют серотипы В и С.

Заболевание в России регистрируется в виде спорадических случаев и эпидемических вспышек, которые повторяются 1 раз в 20-30 лет. Последний подъем заболеваемости МИ в России начался с 1967 г., когда показатель заболеваемости вырос в 25 раз. В приказе Министра здравоохранения РФ №375 от 1996 г. «О мерах по усилению эпидемиологического надзора и профилактики менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» отмечено, что эпидемиологическая волна, продолжавшаяся в России почти 30 лет (с 1968 по 1995 г.), закончилась и страна вступила в межэпидемический период заболеваемости МИ. Однако уже в 1995 г. в 27 раз выросла заболеваемость МИ в Бурятии, Туве, Читинской области. В последующие годы в ряде регионов России также регистрируется подъем заболеваемости МИ, увеличивается число генерализованных форм, особенно среди детского населения. На сегодняшний день показатели заболеваемости в России превышают «пороговые» эпидемические уровни (1,8-2,0 на 100 тыс. населения), что может расцениваться как состояние перехода от спорадической заболеваемости к эпидемической.

В Красноярском крае рост заболеваемости МИ начался с 1973 года Анализ заболеваемости МИ у детей Красноярского края показал, что в первые 8 лет подъема (1973 – 1980 г.г.) показатель заболеваемости сразу увеличился в 4-6 раз и колебался от 21 до 39,5 на 100 тыс. населения. Второе десятилетие вспышки (1981 – 1990 г.г.) характеризовалось дальнейшим увеличением заболеваемости, пик которой пришелся на 1986 год (71 на 100 тыс. населения), после чего наблюдалось снижение уровня до 15,6 на 100 тыс. населения (1990 г.). В третьем десятилетии подъема (1990 – 2000 г.г.) показатель не превышал 16,8, а к 2000 г. он уменьшился до 9,7 на 100 тыс. населения. Однако в 2003 – 2005г.г. отмечалось вновь некоторое оживление инфекции и показатель заболеваемости соответственно составил 11,3 – 13.8 – 12,7 на 100 тыс. населения. И только к 2006 г. он снизился до 8,2 на 100 тыс. населения (Рис. 3). Приведенные данные свидетельствуют о нестабильности снижения заболеваемости МИ и подчеркивают актуальность проблемы в современных условиях.

Рис. 3. Показатели заболеваемости менингококковой инфекцией детей на территории Красноярского края за период 1972 – 2006г.г.

Сезонность. В межэпидемическом периоде характерна зимне-весенняя сезонность заболевания с максимумом в феврале-марте, при эпидемическом неблагополучии заболеваемость смещается на март-май. Некоторый подъем заболеваемости в крупных городах также наблюдается в сентябре – октябре – во время формирования детских коллективов.

Иммунитет имеет типоспецифический характер. Изредка наблюдаются повторные случаи заболевания, вызванные другими серотипами возбудителя. В возрасте 18 – 30 лет наличие антител к менингококку А обнаружено у 67% населения, к менингококку В – у 87%, к менингококку С – у 76%. Естественный иммунитет формируется чаще в результате перенесенного назофарингита менингококковой этиологии. Ребенок первых месяцев жизни может иметь врожденный пассивный иммунитет, полученный от матери.

Летальность. По характеру течения и трагичности исходов МИ не может сравниться ни с каким другим заболеванием. Изучение клиники и исходов МИ с момента подъема заболеваемости в Красноярском крае (1973 г.) показало, что в первое десятилетие вспышки летальность была очень высокой. Многолетний средний показатель летальности в 1973 – 1980 г.г. составил 39%, в 1981 – 1990 г.г. – 31%, в последующие 10 лет (1991 – 2000 г.г.) он снизился до 9%. Однако и в новом тысячелетии вновь отмечается рост летальных исходов до 13,6% (Рис. 4). Подобная тенденция имеет место и на других территориях России: в Московской области летальность увеличилась с 6,7% (1987г.) до 18,6% (2002 г.), Брестской области – с 2,8% (1997 г.) до 22,2% (2003г.).

Рис.4. Летальность при менингококковой инфекции у детей в Красноярском крае за период 1973 – 2007 г.г.

Важнейшим фактором риска неблагоприятного исхода заболевания является возраст больного ребенка. В наших наблюдениях 57% от числа летальных исходов составили дети первого года жизни, 27% - второго и только 16% - дети трех лет и старше (Рис.5).

Рис.5. Зависимость неблагоприятных исходов менингококковой инфекции от возраста больных

Анализ историй болезни детей, умерших от МИ в г. Красноярске и Красноярском крае показал, что наибольшее число неблагоприятных исходов приходилось на зимний (36%) и весенний (32%) периоды времени, что обусловлено эпидемией гриппа в январе-феврале и частым сочетанием этих заболеваний. Вероятно, риск неблагоприятных исходов весной, в какой-то мере можно объяснить снижением неспецифической резистентности организма, гиповитаминозом, развивающихся у детей после холодного периода года.

ПАТОГЕНЕЗ

Как и в развитии любого инфекционного процесса, в патогенезе МИ имеют значение характеристики возбудителя, восприимчивость макроорганизма и условия внешней среды.

Схематически развитие менингококкового инфекционного процесса можно представить тремя основными этапами: 1) колонизация входных ворот - слизистой оболочки носоглотки; 2) инвазия возбудителя сквозь эпителий в подслизистый слой с развитием местного процесса и 3) проникновение в кровь, генерализация процесса, включая преодоление гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), и эндотоксинемия в результате размножения бактерий и накопления эндотоксина. На каждом этапе возбудитель использует различные факторы патогенности, которые характеризуются у менингококка высокой пластичностью, регулируемой генетическим аппаратом в зависимости от внешних условий.

Основные факторы патогенности менингококка:

1. Способность к эндотоксинобразованию. Липополисахаридный эндотоксин менингококка является мощным нейротропным ядом, он термолабилен, вызывает синдром тяжелого токсикоза, повреждая сосудистую стенку с развитием васкулитов, тромбозов и последующих геморрагических некрозов. Липополисахариды (ЛПС) активируют систему комплемента по альтернативному пути, индуцируют в тканях человека продукцию провоспалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8), стимулирующих воспалительную реакцию, или подавляющих иммунный ответ ИЛ-10.

2. Способность части менингококков (60-70%) к образованию капсулы, которая обладает антифагоцитарной активностью, препятствуя развитию завершенного фагоцитоза.

3. Капсулу пронизывают тончайшие белковые нити - пили (pilus - волос), отходящие от клеточной стенки поодиночке или в виде пучков. Именно они обеспечивают прочное прикрепление (адгезию) возбудителя к слизистой верхних дыхательных путей и эндотелию. Капсульное вещество иммуногенно и в настоящее время используется для приготовления полисахаридных вакцин против МИ.

4. Менингококки секретируют нейраминидазу и гиалуронидазу, которые разжижают соответственно слизь носоглотки и основное вещество соединительной ткани, облегчая доступ менингококка к чувствительным клеткам (эпителий слизистой ротоглотки, эндотелий сосудов). Выделяемые нейссериями каталаза и супероксиддисмутаза разрушают ядовитые Н₂О₂ и О₂^-, образующиеся при окислительном взрыве при фагоцитозе, способствуя выживанию внутри фагосомы.

5. Способность менингококков под воздействием неблагоприятных факторов трансформироваться в L-формы. Обратная реверсия из L-форм в бактериальные формы сопровождается снижением чувствительности к антибиотикам.

Восприимчивость организма к менингококку и возможность развития локализованных и генерализованных форм МИ определяются состоянием местного и общего иммунитета.

Резистентность местного иммунитета зависит от активности целого комплекса гуморальных и клеточных компонентов:

· концентрации секреторного IgA;

· растворимого бактерицидного фермента - лизоцима, способного вызывать лизис клеточных стенок микроорганизмов;

· микробного антагонизма слизистых, связанного с присутствием нормальной бактериальной флоры человека, угнетающей рост патогенных бактерий, либо конкуренцией за необходимые питательные вещества, либо выработкой некоторых веществ др.

У детей в первые 3-4 года жизни физиологическая концентрация секреторного IgA в 4-5 раз ниже, чем у взрослых.

Предрасположенность, прежде всего, к развитию генерализованных форм МИ связана с наличием первичного и вторичного иммунодефицита, имеют значение черепно-мозговые травмы.

Дефекты синтеза антител класса IgG, особенно IgG₂, и врожденный дефицит компонентов комплемента С₃-С₅ и С₇-С₉ при развивающейся неспособности лейкоцитов к завершенному фагоцитозу значительно повышают риск развития тяжелых генерализованных форм МИ.

Известно, что материнские антитела класса IgG защищают новорожденных и детей первых месяцев жизни от многих инфекций, в том числе и от МИ. Полупериод элиминации материнских антител составляет 21 сутки, что ведет существенному физиологическому снижению концентрации IgG в крови детей между 3 и 6 месяцами жизни, и даже к концу 1-го года жизни количество IgG у детей составляет примерно 30-60% от средних значений у взрослых.

Гены, детерминирующие синтез антигенов HLA, несут информацию о степени чувствительности или резистентности индивида к этиологическим факторам всех видов патологии, а сами антигены могут использоваться в качестве генетических маркеров предрасположенности к тому или иному заболеванию. При МИ предрасположенность к развитию ее генерализованных форм ассоциируется чаще с присутствием лейкоцитарного гистоантигена В27. Также прослеживается связь между отдельными клиническими формами и вариантами течения МИ и тканевыми антигенами системы HLA: при менингококкемии - с Aw19; при менингите - с B36; при неблагоприятном осложненном течении - с перекрестно-реагирующей группой КРЕГ - В7/7-w22-27-40.

Взаимодействие менингококка с тканями человека на разных этапах инфекционного процесса. Попав с капельками выдыхаемой слизи (при кашле, чихании) на слизистую носоглотки человека, менингококк осуществляет колонизацию эпителия. Биологической сущностью колонизации является создание плацдарма для дальнейшей «атаки», т.е. закрепление на слизистой, размножение и создание биопленки. Этому предшествует преодоление слоя слизи (с помощью нейраминидазы), разрушение факторов местной защиты - лизоцима и IgA1, захват ионов железа, подавление окружающей микрофлоры. С помощью пилей менингококк прочно адгезируется к эпителию и размножается на нем. Чаще всего размножение менингококка не сопровождается клиническими проявлениями и протекает по типу «здорового», бессимптомного носительства. Считается, что в этом случае возбудитель попадает в иммунный организм с адекватным местным иммунитетом, позволяющим обеспечивать барьерную функцию слизистой носоглотки. Носительство продолжается 2-3 недели.

В 10-15% случаев менингококк проходит в подслизистое пространство, что зависит как от повышенной степени патогенности штамма, так и от отсутствия местной защиты у инфицированного лица. После накопления достаточного количества особей популяции длинные пили исчезают (по-видимому сокращаются) и клетки менингококка более плотно прикрепляются к мембране эпителия, вызывая в нем перестройку цитоскелета, что проявляется в виде образования «выростов» (типа псевдоподий). К этому моменту отсутствуют, не только пили, но и капсулы возбудителя и белки наружной мембраны менингококка оказываются в тесном соприкосновении с мембраной эпителия. Благодаря белкам наружной мембраны клетка менингококка инвагинируется в эпителиальную клетку и отшнуровывается внутрь от поверхностной мембраны. Процесс проникновения возбудителя в соматическую клетку называется непрофессиональным фагоцитозом или эндоцитозом, индуцированным паразитом. Внутри клетки менингококк оказывается в фагосоме - вакуоли, стенка которой образована из инвагинированной мембраны эпителиоцита. С помощью IgA1-протеазы менингококк разрушает эту стенку и оказывается в цитозоле, откуда быстро проникает в подслизистое пространство. Таким образом, прохождение возбудителя через слой эпителия происходит путем эндоцитоза и трансцитоза, что занимает 4-6 часов. К этому времени благодаря индукции провоспалительных цитокинов ЛПС-ом в субэпителиальном пространстве развивается местный воспалительный процесс, проявляющийся в виде назофарингита.

Генерализация инфекции развивается у 2-5% больных менингококковым назофарингитом (МНФ), но в то же время у 30-60% больных генерализованными формами МИ заболевание начинается как МНФ. Последующее гематогенное проникновение возбудителя во внутреннюю среду организма и дальнейшая генерализация процесса зависят от высокой патогенности штамма и отсутствия защищенности человека. Массивная бактериемия, высокие концентрации эндотоксина (липополисахарида), антифагоцитарная активность капсулы угнетают ферментные системы нейтрофилов, осуществляющих внутриклеточное переваривание возбудителя, приводя к незавершенности фагоцитоза. В этом случае возможно даже внутриклеточное размножение менингококка, и уже сами нейтрофилы могут транспортировать возбудитель через гистогематические барьеры с инфицированием полостей суставов, субарахноидального пространства.

Переход из местного воспалительного очага в кровяное русло и развитие генерализации инфекции осуществляется следующим образом. Капсулы снова исчезают, и с помощью пилей менингококк прикрепляется снаружи к эндотелию подслизистых капилляров. Затем, убрав ставшие ненужными пили, менингококк последовательно осуществляет эндоцитоз и трансцитоз сквозь эндотелиальную клетку и оказывается в кровяном русле. В крови менингококк снова полностью «вооружен» - имеет капсулы, у части бактерий сохранены пили.

В капиллярах размножение менингококков приводит к скоплению форменных элементов крови; выпадающий фибрин обволакивает бактерии, формируя клеточно-бактериальные тромбы, тромбирующие просвет сосудов и вызывающие шунтирование крови по артериоло-венозным анастомозам. Продолжающаяся бактериемия (менингококкемия) и тромбообразование приводят к тромбированию и самих анастомозов. Преартериолы переполняются кровью, стенки их истончаются, разрываются, и образуются очаги кровоизлияний различной величины соответственно диаметру поврежденного сосуда (на коже появляются характерные экхимозы). Кровоизлияния могут сливаться за счет вовлечения в процесс все новых капилляров и распространяться глубже по ходу тромбированных сосудов. При менингококкемии происходит сверхактивация системы свертывания, образуются микротромбы во всей микроциркуляторной системе. Системное образование фибрина вызывает подавление механизмов антикоагуляции, аититромбина III и ингибитора внешнего пути свертывания. Развивающаяся впоследствии гипокоагуляция является причиной вторичного фибринолиза и коагулопатии потребления. Клинически это проявляется повышенной кровоточивостью и развитием диффузного кровотечения.

Этапы поражения системы микроциркуляции и формирования местного ДВС-синдрома можно проследить по клинической картине. На раннем этапе в ответ на массивную бактериемию и образование бактериальных тромбов развивается спазм сосудов с выраженной бледностью кожи. Затем в месте поврежденного сосуда появляется точечное розеолезное потемнение, которое приобретает постепенно более насыщенный цвет, увеличивается в размерах и трансформируется в геморрагическую сыпь, постепенно или очень быстро увеличивающуюся в размерах и меняющую очертания. В центре элемента формируется некротический участок, соответствующий калибру пораженного сосуда или разветвленной сети тромбированных сосудов. При длительном нарушении местного кровообращения формируются обширные глубокие некрозы вплоть до самоампутации.

В патогенезе токсикоза при МИ основную роль играет эндотоксин-липополисахаридный комплекс. Склонность менингококка к аутолизу и комплементзависимый бактериолиз приводят к высвобождению эндотоксина и формированию гиперэндотоксинемии, а следующий за этим каскад ответных реакций организма может привести к развитию инфекционно-токсического шока (ИТШ).

Причинами шока являются синдром повышенной сосудистой проницаемости, нарушение сосудистого тонуса, внутрисосудистое микротромбообразование и дисфункция миокарда. Шок при МИ имеет одновременно признаки гиповолемического (недостаток объема крови), распределительного (нарушение сосудистого тонуса) и кардиогенного (недостаточность сердечного выброса) шока.

Бактериемия является необходимым условием перехода менингококка через ГЭБ и формирования менингита – воспаления оболочек мозга. Бактерии проникают в субарахноидальное пространство (между паутинной и мягкой оболочками), омываемое спинно-мозговой жидкостью (СМЖ). Однако клетки оболочек и межклеточные соединения непроницаемы для бактерий. Непроницаем в большинстве участков мозга и эндотелий мозговых сосудов – клетки его расположены несколькими слоями и соединены друг с другом плотнее, чем у периферических сосудов. Единственно возможный участок для преодоления ГЭБ – в месте плотного прикрепления мозговых сосудов к эпителию паутинного сплетения III и IV желудочков мозга. Именно в этой части, там, где синтезируется СМЖ, происходит переход менингококка в субарахноидальное пространство. Этот переход осуществляется по известной схеме: адгезия менингококка из кровяного русла к эндотелию мозговых сосудов, изменение цитоскелета клетки, охват паразита клеточными выростами и инвагинация в клетку с последующим трансцитозом.

Особенностью СМЖ является практически отсутствие в ней защитных механизмов против инфекции – иммуноглобулинов, комплемента, антител. В этих условиях бактерии эффективно размножаются, образуя большое количество бактериальных токсинов. Плеоцитоз в СМЖ возникает в результате скоординированного процесса адгезии нейтрофилов к васкулярному эндотелию, диапедеза из кровотока, последующей их миграции через эндотелий в СМЖ. Нейтрофилы, попадая в чужеродную для них среду, отличаются низкой бактерицидной активностью, и фагоцитоз носит незавершенный характер: микробы даже внутри нейтрофилов остаются живыми, а при их распаде вновь выходят в ликворные пространства.

Важным фактором в патогенезе менингита является прогрессирующая внутричерепная гипертензия (ВЧГ), заключающаяся в повышении внутричерепного давления, нарушении мозгового кровотока и метаболизма мозга. Первый этап ВЧГ возникает в результате гиперсекреции СМЖ, направленной на «отмывание» мозга от микробов и их токсинов, что клинически проявляется головной болью, рвотой, менингеальными симптомами. Нарастание продукции СМЖ при недостаточной ее резорбции, нарушение ликвороциркуляции за счет скопления гнойных масс в цистернах мозга приводят к развитию отека головного мозга с дислокацией мозговых структур.

На разных этапах инфекционного процесса факторы патогенности менингококка претерпевают изменения. Под генетическим контролем клетки то экспрессируются, то исчезают, то меняют, хотя бы частично свою антигенную структуру (вплоть до изменения групповой специфичности капсульного полисахарида). Такая изменчивость способствует «ускользанию» менингококка от приобретенных факторов иммунной защиты. Таким образом, менингококк обеспечивает себе постоянную возможность циркуляции среди населения.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Анализ летальных исходов показал, что у всех умерших больных имели место генерализованные формы МИ (42,7% - менингококцемия, 54,7% - менингококцемия + менингит), осложнившиеся развитием ИТШ II и III степени (100%), отеком головного мозга (79%) с вклинением ствола мозга в большое затылочное отверстие (36%) и ДВС-синдрома. В подавляющем числе случаев (73%) смерть детей наступала в первые сутки заболевания, в 21,6% - на 2-й и в 5,3% - на 3 день болезни. Следовательно, у большинства больных имело место молниеносное течение МИ. Основные морфологические признаки представлены тромбо-геморрагическим синдромом и гнойно-серозными изменениями в органах. При патоморфологическом исследовании в микрососудах внутренних органов выявляются эритроцитарные, фибриновые, смешанные тромбы, стенка сосудов подвергается мукоидному набуханию или фибриноидному некрозу. Отмечаются очаги кровоизлияний на коже, конъюнктиве, серозных и слизистых оболочках, клетчатке, капсуле органов. Нередко возникают крупные кровоизлияния в легких, головном мозге, почках, миокарде. Следствием подобных изменений является развитие острой недостаточности органов и систем. Максимальное выражение тромботического и геморрагического компонентов – это тотальные кровоизлияния в надпочечники с деструкцией паренхимы органа (синдром Уотерхауза-Фридериксена) имело место у 73% больных.

Воспалительные изменения заключаются в небольшой лимфоцитарной инфильтрации мягкой мозговой оболочки, миокарда, печени, почек. При типичной мениногококцемии сосудистые изменения выражены слабее, в паренхиме органов отмечаются дистрофические поражения, широко распространены воспалительные процессы. Менингит носит, как правило, гнойный характер. При этом на верхне-наружной, реже на базальной поверхности головного мозга определяются гнойные наложения. Развитие отека головного мозга (79%) приводило к вклинению ствола мозга в большое затылочное отверстие (36%). В отдельных случаях определялись некроз печени (3,6%), некронефроз (1,8%), серозно-гнойный миокардит (1,8%). У 46% обнаруживалась тимомегалия, реже акцидентальная инволюция вилочковой железы.

КЛАССИФИКАЦИЯ

МИ характеризуется чрезвычайным полиморфизмом клинических проявлений от бессимптомных до крайне тяжелых форм, приводящих к летальному исходу в течение нескольких часов.

Поиск по сайту: