Биохимия печени

Печень как никакой другой орган отличается разнообразием ферментов, а соответственно и метаболических превращений веществ. Важнейшими функциями печени в организме являются:

1.Биосинтез веществ “на экспорт”, т.е. веществ, которые функционируют или используются в других органах. К ним относятся белки плазмы крови, глюкоза, липиды, кетоновые тела.

2.Пищеварительная функция, связанная с синтезом желчных кислот, образованием и секрецией желчи.

3.Обезвреживание токсических веществ, образующихся в организме или поступающих извне. В том числе биосинтез мочевины как конечного продукта обмена азота в организме.

4.Выделительная функция – выделение продуктов метаболизма с желчью в кишечник. Примером может служить выделение холестерина, желчных кислот, продуктов распада гема и т.д.

В печень через воротную вену поступает кровь от пищеварительного тракта. Это определяет важную роль печени в превращениях веществ, всасывающихся из кишечника, и в регуляции их концентрации в крови.

В процессе жизнедеятельности человек контактирует с большим количеством разнообразных соединений. Вещества среды, не используемые организмом для синтетических целей или как источника энергии, называют чужеродными веществами или ксенобиотиками.

Обезвреживание ксенобиотиков

Обезвреживание веществ заключается в их химической модификации, которая обычно включает две фазы. В первой фазе веществ подвергается окислению, восстановлению или гидролизу, в результате чего образуются группы –ОН, -СООН, -SH, -NH₂ и другие. Во второй фазе к этим группам присоединяется какое-либо вещество – глутамин, глюкуроновая кислота, серная кислота, глицин, ацетильный остаток (реакции конъюгации). В некоторых случаях обезвреживание включает только одну фазу – первую или вторую.

Главная роль в реакциях первой фазы обезвреживания принадлежит микросомальным монооксигеназам. Основным компонентом микросомальной системы окисления является цитохром Р₄₅₀. Он может катализировать не только гидроксилирование, но и реакции других типов. В этих реакциях используются НАДФН·H⁺ и молекулярный кислород.

Примером реакций первой фазы обезвреживания является гидроксилирование бензола:

Наиболее распространенная реакция конъюгации – присоединение глюкуроновой кислоты с образованием глюкуронида. Донором глюкуроновой кислоты служит УДФ-глюкуронат; реакция катализируется УДФ-глюкуронозилтрансферазой – интегральным белком эндоплазматического ретикулума, по следующей схеме:

Фенол + УДФ-глюкуронат ® фенилглюкуронид + УДФ

В реакции конъюгации с серной кислотой донором остатка серной кислоты служит 3’-фосфоаденозин-5’-фосфосульфат (ФАФС). Образование конъюгата с фенолом (фенилсульфата) происходит по схеме:

фенол + ФАФС ® фенилсульфат + ФАФ

По такому же типу происходит обезвреживание индола:

В результате реакций окисления и конъюгации вещество в целом становится более растворимым в воде, что облегчает его выведение из организма. Кроме того, химическая модификация токсичных веществ снижает их токсичность.

Метаболизм лекарственных веществ

Прекращение действия лекарственного вещества обусловлено его выведением их организма или инактивацией путем химической модификации. Например, метаболизм фенобарбитала, применяемого в качестве снотворного и успокаивающего средства, осуществляется следующим образом: примерно 10% введенного фенобарбитала экскретируется в неизмененном виде, остальная часть подвергается гидроксилированию по фенилу и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Оксифенобарбитал и глюкуронид фенобарбитала – основные экскретируемые продукты. В целом за сутки выводится половина введенной дозы фенобарбитала. Фенобарбитал плохо растворим в воде. Без метаболичеких превращений для его выведения из организма понадобилось бы в несколько раз больше времени.

Рассмотрим метаболизм другого лекарственного препарата аспирина (ацетилсалициловой кислоты), применяемого как жаропонижающее средство. Сначала аспирин деацетилируется, превращаясь в салициловую кислоту, которая либо подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой или глицином, либо превращается в гентизиновую кислоту. И в таком виде выводится из организма.

Лекарства, которые медленно метаболизируются и выводятся из организма, могут накапливаться (кумулироваться) в организме. С учетом этого при лечении такими лекарствами постепенно уменьшают его дозу или увеличивают интервалы между приемами.

Метаболизм лекарств у детей раннего возраста

Механизмы метаболизма и детоксикации ксенобиотиков у новорожденных не вполне развиты. Например, активность УДФ-глюкуронозилтрансферазы у детей в возрасте до одного месяца ~ в 4 раза ниже, чем у взрослых. Соответственно у них снижена скорость метаболизма и выведения лекарств. Низкая активность процессов детоксикации – одна из причин того, что дозы лекарств, рассчитанные на единицу массы тела, для детей раннего возраста обычно меньше, чем для взрослых.

Индукция ферментов, участвующих в метаболизме лекарств

При систематическом приеме многих лекарств их действие на организм ослабляется и для достижения требуемого результата приходится увеличивать дозу. Снижение эффективности лекарств происходит вследствие увеличения скорости микросомального окисления и реакций конъюгации. Показано, что некоторые лекарства и другие ксенобиотики индуцируют синтез цитохрома Р₄₅₀ и ферментов, катализирующих реакции конъюгации. В частности, хорошим индуктором оказался фенобарбитал. По этой причине он нашел применение для предупреждения и лечения желтухи новорожденных. При угрозе желтухи матери перед родами и ребенку сразу после рождения начинают вводить небольшие дозы фенобарбитала. Вследствие индукции синтеза ферментов обезвреживающая способность печени увеличивается быстрее и концентрация билирубина в крови не достигает высоких величин.

Основы химического канцерогенеза

Метаболизм чужеродных соединений, сопровождающийся снижением их токсичности и ускорением выведения, имеют важное значение для человека в условиях, когда в его организм каждый день поступает множество потенциально опасных веществ. Однако в некоторых случаях метаболическая модификация чужеродных соединений повышает его токсичность. Таким путем, в частности, в организме могут образовываться соединения, вызывающие рак. Химический канцерогенез считается самой частой причиной рака.

История химического канцерогенеза берет свое начало с 1775 года, года английский врач Потт установил, что рак мошонки особенно часто встречается у трубочистов и связал это с их постоянным контактом с каменноугольной смолой и сажей. В последующем это объяснение было подтверждено экспериментально: смазывание кожи кроликов каменноугольной смолой в течение многих месяцев вызывало у них рак. В 30-ых годах ХХ века из смолы были выделены канцерогенные вещества – бензантрацен и другие полициклические углеводороды, которые вызывали рак кожи.

Бензантрацен в организме подвергается гидроксилированию с участием микросомальной системы окисления:

Бензантрацен ® эпоксид бензантрацена ® бензантрацендиол

Это основной путь метаболизма бензантрацена в организме. Промежуточный продукт – эпоксид – является канцерогеном. Он обладает высокой химической активностью и алкилирует ДНК, РНК и белки, что в конечном итоге и приводит к перерождению нормальной клетки в раковую.

Другими известными канцерогенами являются нитрозамины. Метаболизм нитрозаминов при действии микросомальной системы окисления приводит к образованию высокоактивного иона карбония:

Ион карбония может метилировать нуклеиновые кислоты и белки. Нитрозамины индуцируют злокачественные опухоли в печени, почках, легких, желудке. Источником нитрозаминов в организме могут быть вторичные алифатические амины, которые при взаимодействии с нитритами образуют нитрозамины. И вторичные амины, и нитриты являются постоянными компонентами пищевых веществ: первые содержатся в рыбных продуктах, в ароматических добавках к пище; вторые применяются как стабилизаторы цвета мяса, могут образовываться из нитратов (овощи).

Канцерогенные свойства были обнаружены у многих ароматических аминов. Последние используются в производстве анилиновых красителей и у людей, занятых на их работах, отмечается повышенная частота рака мочевого пузыря. Одним из ароматических аминов является 2-нафтиламин. Его метаболизм происходит в основном в печени. Канцерогеном является 2-амино-1-нафтол, который в печени, однако, быстро превращается в безвредные конъюгаты, которые быстро выводятся с мочой:

В мочевом пузыре часть конъюгатов расщепляется гидролазами, имеющимися в моче в небольших количествах, и вновь образуется 2-амино-1-нафтол – канцероген, который при повторяющихся контактах человека с нафтиламином вызывает перерождение клеток мочевого пузыря.

Чем объяснить тот факт, что у одних людей при контакте с канцерогенными веществами опухоли развиваются, а у других – нет? Исследования последних лет показали, что это может быть связано с активностью цитохрома Р₄₅₀ – важнейшего компонента микросомальной цепи окисления: чем выше активность цитохрома Р₄₅₀ и, следовательно, чем выше скорость метаболизма ксенобиотиков, тем выше вероятность возникновения опухоли.

Поиск по сайту: