Michael N. Fahie-Wilson and James A. Ahlquist

Commentary

Комментарий

Hyperprolactinaemia due to macroprolactins: some

Progress but still a problem

Гиперпролактинемия из-за наличия макропролактина:

Некоторый прогресс в решении проблемы

Michael N. Fahie-Wilson and James A. Ahlquist

Departments of Biochemistry & Endocrinology, Southend Hospital, Westcliff-on-Sea, UK

(Received 19 November 2002; returned for revision 2 January 2003; finally revised 6 January 2003; accepted 24 January 2003)

Прошло 20 лет с момента публикации Soong и соавт. (1982) в этом журнале, что («big-big» пролактин или «macroprolactin» - термины-синонимы) макропролактин является достаточно частой причиной умеренного повышения уровня сывороточного пролактина. Они привлекли внимание к тому, что у пациентов с ‘ложной гиперпролактинемией’ нет классических симптомов синдрома гиперпролактиемии, и, что у этих пациентов проявляется неадекватный ответ на терапию бромкриптином, которая в этих случаях протекает не без побочных эффектов. Авторы рекомендуют таких пациентов выделять в отдельную клиническую группу.

Мы очень медленно следовали этому совету. Три статьи в журнале «Clinical Endocrinology» в течениепоследних 12 месяцев были посвещены проблеме гиперпролактинемии в следствие наличия макропролактина; в двух из них была предпринята попытка доказать, что она является причиной диагностических ошибок и может привести к ненужному дополнительному обследованию пациента и его лечению (Glezer et al., 2002; Hauache et al., 2002). Prazeres et al. (2003) предложили простой и потенциально полезный метод детекции макропролактина методом разделения центрифужной ультрафильтрацией молекул пролактина с большой массой – в результате стало ясно, что прогресс в данной проблеме может базироваться на увеличении наших знаний о макропролактине.

Известно, что макропролактин представлен различными вариантами структуры. Иммуноглобулин G является обычным компонентом его структуры (Cavaco et al.,1995), но входит в состав в разных количествах. Макропролактин, содержащий IgG, может проявить характеристики комплекса пролактин-атоаутоантитело (Hattori et al., 1994), но некоторые формы макропролактина не содржат IgG, а некоторые являются слабо гликозилированными(Hattori, 1996). В результате различий в структуре молекулярная масса и иммунореактивность так же различаются, но при этом все формы ассоциируются с гиперпролактинемией и отсутствием клинических признаков. Несмотря на такую гетереогенность все рутинные тест-системы, используемые для измерения сывороточного пролактина связывают макропролактин в той или иной степени. Из-за вариабельности структуры макропролактина методы основанные на общих свойствах высокой молекулярной массы более предпочтительны, так как они базируются на выявлении специфических компонентов, такого как IgG (связывание с протеинами A, G или антилами к человеческим IgG). Классическая технология фильтрационной хромотографии в геле считается референсным методом для выявления и количественного определения высокомолекулярного пролактина, однако этот метод требует много времени и слишком дорог для рутинного использования. Наиболее широко применяемая технология измерения концентрации пролактина после преципитации с полиэтиленгликолем (ПЭГ), в процесе которой происходит отделение мольшинство больших молекул, значительно продвинула вперед состояние этого вопроса. (Fahie-Wilson & Soule, 1997; Olukoga & Kane, 1999). Производители всех наиболее широко распространенных тест-систем проводят изучение их реактивности с макропролактином и разрабатывают процедуру выявления гиперпролактинемии в следствие макропролактина (Fahie-Wilson, 2000). В октябре 2001 года образцы проб с повышенным содержанием общего пролактина с мономерным пролактином или макропролактином были разосланы в лаборатории Великобритании по программе национального внешнего кантроля качества (A. Ellis). Из 205 лабораторий, 67 (33%) использовали методику выявления макропролактина в образцах с повышенным уровнем общего пролактина. 95% лабораторий корректно идентифицировали отсутствие макропролактина и все лаборатории выявили присутствие макропролактина в некоторых случаях гиперпролактинемии. Большинство лабораторий (88%) использовали ПЭГ- преципитацию и подтвердили, что доля пролактина при гиперпролактинемия из-за макропролактина составляет < 40%. Используя этот критерий большинством проспективных исследований Leslie et al. (2001) подтверждено, что на современном уровне ПЭГ-преципитация позволяет легко идентифицировать макропролактин и, что клинические последствия гиперпролактинемии из-за макропролактина более благоприятны.

Наши представления о физиологии и естественном происхождении макропролактина так же развиваются. Представляется, что пролактин–IgG комплексы формируются в кровотоке после секреции гипофизом мономерного пролактина. Хотя макропролактин биологически активен in vitro, его биологическая активность в тканях минимальна, так как он не способен из-за величины молекулы проникать в клетки и взаимодействовать с рецепторами (Andersen et al., 1982). У пациентов с гиперпролактинемией из-за макропролактина антогонисты допамина вызывают нормальное быстрое повышение сывороточного мономерного пролактина, которое сопровождается отсроченным повышением макропролактина (Bjoro et al., 1993). Как и ожидалось, агонисты допамина подавляют секрецию мономерного пролактина гипофизом, и эта реакция сопровождается снижением уровня макропролактина. Ответ как на стимуляцию, так и на супрессию может быть неожиданным и слабо выраженным, если измерять только общий сывороточный пролактин. Кроме того, отсроченный ответ на агонисты допамина снижает общий сывороточный пролактин, что может усилить смущение диагноста, если макропролактин не определен, так как падение уровня сывороточного пролактина может привести к ошибочному клиническому заключению, что лечение эффективно в данной ситуации.

Поскольку необходимая методика существует, мы рекомендуем лабораториям во-первых определять макропролактин и, во-вторых, там где это возможно, определять концентрацию мономерного пролактина, так как он является биологически активным in vivo. Простое сообщение о присутствии в образце макропролактина [по рекомендации Jackson et al. (1985) ], как информация о преобладании циркулирующих фрагментов пролактина с массой более 100 kD может привести к диагностическим ошибкам.

Часто в крови здоровых людей обнаруживаются небольшие количества макропролактина с помощью фильтрационной хроматографии в геле. В большинстве случаев гиперпролактиемии из-за макропролактина, макропролактин представлен преимущественно иммунореактивными фрагментами и концентрация его необычно низка
(< 40%), а концентрация мономерного пролактина находится в пределах нормы. Однако, степень «вклада» макропролактина в концентрацию общего сывороточного пролактина варьирует в широких пределах у различных пациентов (и при использовании различных тест-систем) и использование стандартного показателя «cut-off» для концентрации макропролактина для диагноза «макропролактинемия» невозможно. В редких случаях макропролактин может стать причиной гиперпролактинемии в ситуации, когда нет прямого преобладания иммунореактивного пролактина (Prazeres et al. (2003). С другой стороны, макропролактин может быть основной причиной гиперпролактинемии у пациентов с повышенным содержанием мономерного пролактина. Надо помнить о таких случаях, когда у четырех пациентов с макропролактинемией и подтвержденной микроаденомой гипофиза в исследовании Hauache et al. (2002) были выявлены так же повышенные показатели сывороточного мономерного пролактина.

Для получения ясной лабораторной картины необходимо, во-первых, выявить есть макропролактин в пробе и, во-вторых, является ли он причиной гиперпролактинемии. Открытие концентрации пролактина после ПЭГ-преципитации коррелирует с показателями соотношения иммунореактивного пролактина и макропролактина при проведении фильтрационной хромотографии на геле (Fahie-Wilson & Soule, 1997). Корреляция тем выше, чем ниже показатель пролактина после ПЭГ-преципитации (< 40%), и показывает преобладание макропролактина среди иммунореактивных фрагментов пролактина. Этот метод позволяет оценить концентрацию мономерного пролактина также, как и метод фильтрационной хромотографии в геле, описанный Prazeres et al. (2003). С большинством известных методик, открытие пролактина > 60% после ПЭГ-преципитации показывает, что макропролактин присутствует в пробе в количестве, которое может быть определяющим в формировании гиперпролактиемии. В нескольких образцах с промежуточным содержанием пролактина после ПЭГ-преципитации (40–60%), может быть показано применение метода фильтрационной хромотографии в геле, но не всегда обязательно. Какой бы метод исследования не использовался, макропролактин может иногда значительно повлиять на показатели общего пролактина и осложнить тем самым интерпретацию результата.

Большинство авторов, опубликовавших работы в этой области, сходятся во мнении, что выявление макропролактина увеличивает объем работы в лабораториях, но в то же время, очевидно, что лаборатории должны улучшить сервис для пациентов в этом направлении и сократить расходы здравоохранения, внедрив процедуру выявления макропролактина. В лабораториях должны знать в какой степени используемая тест-система реагирует с макропролактином и сообщить об этом своим коллегам клиницистам; лабораторные специалисты должны использовать методы выявления макропролактина у всех пациентов с гиперпролактинемией и, если возможно, точно определить концентрацию мономерного пролактина.

References

Andersen, A.N., Pedersen, H., Djursing, H., Andersen, B.N. & Friesen, H.G.

(1982) Bioactivity of prolactin in a woman with an excess of large

molecular size prolactin, persistent hyperprolactinaemia and spontaneous

conception. Fertility and Sterility 38, 625–628.

Bjoro, T., Johansen, E., Frey, H.H. & Turter, A. (1993) Different

responses in little and bigbig prolactin to metoclopramide in subjects

with hyperprolactinaemia due to 150–170 kDa (big-big) prolactin.

Acta Endocrinologica, 128, 308–312.

Cavaco, B., Leite, V., Santos, M.A., Arranhado, E. & Sobrinho, L.G.

(1995) Some forms of big-big prolactin behave as a complex of

monomeric prolactin with an immunoglobulin G in patients with

macroprolactinaemia or prolactinoma.

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 80, 2342–2346.

Fahie-Wilson, M.N. (2000) Detection of macroprolactin causing

hyperprolactinaemia in commercial assays for prolactin.

Clinical Chemistry, 46, 2022–2023.

Fahie-Wilson, M. & Soule, S.G. (1997) Macroprolactinaemia: contribution

to hyperprolactinaemia in a district general hospital and evaluation

of a screening test based on precipitation with polyethylene glycol.

Annals of Clinical Biochemistry, 34, 252–258.

Glezer, A., D’Alva, C.B., Salgado, L.R., Musolino, N.R., Serafini, P.,

Vieira, J.C. & Bronstein, M.D. (2002) Pitfalls in pituitary diagnosis:

peculiarities of three cases. Clinical Endocrinology, 57, 135–139.

Hattori, N. (1996) The frequency of macroprolactinaemia in pregnant

women and the heterogeneity of its etiologies.

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 81, 586–590.

Hattori, N., Ikekubo, K., Ishihara, T., Moridera, K., Hino, M. &

Kurahachi, H. (1994) Correlation of the antibody titers with serum

prolactin levels and their clinical course in patients with anti-prolactin

autoantibody. European Journal of Endocrinology, 130, 438–445.

Hauache, O.M., Rocha, A.J., Maia, A.C.M., Maciel, R.M.B. &

Vieira, J.G.H. (2002) Screening for macroprolactinaemia and pituitary

imaging studies. Clinical Endocrinology, 57, 327–332.

Jackson, R.B., Wortsman, J. & Malarkey, W.B. (1985) Characterisation

of a large molecular weight prolactin in women with idiopathic hyperprolactinaemia

and normal menses. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 61, 258–264.

Kline, J.B. & Clevenger, C.V. (2001) Identification and characterisation

of the prolactin-binding protein in human serum and milk.

Journal of Biological Chemistry, 276, 24760–24766.

Leslie, H., Courtney, C.H., Bell, P.M., Haddon, D.R., McCance, D.R.,

Ellis, P.K., Sheridan, B. & Atkinson, A.B. (2001) Laboratory and

clinical experience in 55 patients with macroprolactin identified by a

simple polyethylene glycol precipitation method.

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 2743–2746.

Olukoga, A.O. & Kane, J.W. (1999) Macroprolactinaemia: validation and

application of the polyethylene glycol precipitation test and clinical

characterisation of the condition. Clinical Endocrinology, 51, 119–126.

Prazeres, S., Amparo-Santos, M., Gil-Ferreira, H. & Sobrinho, L.G.

(2003) A practical method for the detection of macroprolactinaemia

using ultrafiltration. Clinical Endocrinology.

Soong, Y.K., Ferguson, K.M., McGarrick, G. & Jeffcoate, S.L. (1982)

Size heterogeneity of immunoreactive prolactin in hyperprolactinaemic

serum. Clinical Endocrinology, 16, 259–265.

Поиск по сайту: