Конъюгированные эстрогены
из мочи жеребых кобыл Хормоплекс, Премарин
Глюкокортикоиды снижают в костях синтез коллагена, а также, препятствуя действию кальцитриола в кишечнике и уменьшая почечную реабсорбцию кальция, способствуют потере этого иона и остеопорозу.
Препараты витамина D и его метаболитов
Иприфлавон=Остеохин
Остеогенон (Оссеин-гидроксиапатитный комплекс)
ГЛАВНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ И ФОСФОРА:
Паратиреотропный гормон, витамин D и кальцитонин.
Мишени этих гормонов - костная ткань, почки, тонкая кишка.
В регуляции метаболизма кальция и фосфора участвуют и другие факторы:
ПТГ-подобные пептиды,
цитокины (интерлейкин-1, интерлейкин-2, интерлейкин-6; трансформирующие факторы роста TGF альфа и TGF бета; факторы некроза опухолей TNF альфа и TNF бета),
тромбоцитарный фактор роста PDGF,
инсулиноподобные факторы роста ИФР-I (IGF-I), ИФР-II (IGF-II), а также
ИФР-связывающие белки (IGF-связывающие белки).
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ЕДИНИЦА КОСТИ включает клеточные элементы:
-остеокласты (предшественники макрофаги)
-остеобласты (предшественники стволовые клетки)
Обновление костной ткани (ремоделирование).
Сразу после образования костной ткани в ней начинается циклический
непрерывный процесс обновления, который продолжается в течение всей жизни
-резорбция и остеогенез.
Обновление происходит на костной поверхности
в огромном количестве отдельных участков – единиц костного обновления.
Изменение скорости обновления – общий конечный механизм влияния
различных стимулов на состояние костей.
Ремоделирование:
Рекрутирование предшественников остеокластов.
Их дифференцировка в зрелые мультиядерные остеокласты.
Эти процессы активируются под влиянием остеобластов
в процессе прямого межклеточного взаимодействия остеобластов и остеокластов
с выработкой специфических цитокинов.
Активированные остеокласты секретируют протеолитические ферменты и ионы Н+,
способствуя резорбции трабекулярной костной ткани.
Одно из последствий резорбции –
освобождение ряда цитокинов костной матрицы, которые
активируют процессы рекрутирования и дифференцировки остеобластов из предшественников.
Остеобласты секретируют коллаген, который
преобразуется в основу органической матрицы кости остеоид и
минерализуется с отложением кристаллов оксиапатита.
В последующем часть остеобластов внедряется в остеоид, образуя остеоциты.
Другая часть активирует предшественники остеобластов,
инициируя новый цикл ремоделирования.
Роль костной ткани
1) Пластическая в костях находится 98% кальция и 85% фосфора
2) Метаболическая поддержание кальциевого гомеостаза и ремоделирование
Нарушение минерального гомеостаза приводит к
нарушению структуры тела
-остеопорозы
-переломы
-нарушения минерализации ткани зуба
нарушениям клеточных функций
-тетания
-кома
-мышечная слабость
РЕГУЛЯЦИЯ ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА
1,25-Дигидроксивитамин D3 вместе с паратиреоидным гормоном и кальцитонином объединяют в группу кальций-регулирующих гормонов
Их важная функция - поддержание в плазме крови физиологического уровня кальция
за счёт как прямого, так и опосредованного влияния на органы-мишени.
Каждый из кальцийтропных гормонов влияет также на абсорбцию и метаболизм фосфора
Кроме поддержания кальциевого гомеостаза 1,25-Дигидроксивитамин D3 воздействует также
на иммунную и кроветворную системы, регулирует рост и дифференцировку клеток.
Регуляция кальциевого гомеостаза осуществляется главным образом на уровне трёх органов мишеней – кишечника, почек и скелетной системы.
Регуляция процессов костного ремоделирования с участием витамина Д осуществляется как непосредственно, так и опосредованно.
Остеокласты не имеют рецепторов к витамину Д и поэтому являются объектом его непрямых эффектов.
Действие кальцитриола проявляется на стадии остеокластогенеза и заключается,
-в стимуляции созревания и дифференцировки клеток-предшественников остеокластов и их превращения в моноциты,
-в регуляции дифференцировки остеокластов за счёт механизмов, в которых участвуют другие клетки костной ткани - остеобласты, имеющие рецепторы.
Опосредованное действие Д-гормона осуществляется за счёт активации местных пептидных биологически активных факторов, образующихся в костной ткани
КАЛЬЦИЙ
В организме мужчины содержится 1300 г кальция, женщины – 1000 г. Более 99% в костях.
В клетке в покое концентрация ионизированного кальция – 0,1 мкмоль/ л.
Под влиянием стимулов (химических, электрических, механических)
кальций входит в клетки, его внутриклеточная концентрация достигает 1 мкмоль/л.
Кальций взаимодействует со специфическими кальций связывающими белками,
которые активируют множество внутриклеточных процессов.
Главный кальций связывающий белок – кальмодулин (каждый его моль связывает 4 моля кальция).
Физиологическая роль кальция
Формирование костной ткани (минеральная основа скелета)
Минерализация зубов
Свертывание крови
Проницаемость сосудистой стенки
Регуляция активности ферментов
Поддержание целостности слизистой
Функция клеточных мембран
Регуляция процессов возбудимости и сократимости центральная и периф. нервная системы,
гладкая и скелетная мускулатура,
миокард
ГиперкальциемияСнижение нервно-мышечной возбудимости,
что приводит к развитию мышечной слабости, сонливости и даже коме.
Нарушение концентрирующей способности почек, обезвоживание.
ГипокальциемияПовышение нервно-мышечной возбудимости
– парестезия и тетания (тонические судороги мышц и ларингоспазм). У детей – рахит.
Физиологической активностью обладает ионизированный кальций.
Именно уменьшение концентраци ионизированного кальция вызывает симптомы гипокальциемии
В организме ионизированный кальций –45%,связанный с белками – 45%,связанный с анионами буферных систем – 10%
Концентрация кальция в кровинаходится под строгим гормональным контролем.
Гормоны влияют на -всасывание кальция в кишечнике
-выделение почками
-поступление в кровь кальция, запасенного в костях
Запасы кальция 99% кальция содержится в костях.
В кристаллической форме (похожей на минерал гидроксиапатит Ca3(PO4)6(OH)2
Минеральное вещество кости содержит и др. ионы: натрий, калий, магний, фтор.
Кальций поступает в организм Только из кишечника.
Всасывание кальция обеспечивается двумя механизмами:
1) активный витамин Д-зависимый транспорт (проксимальный отдел 12-перстной кишки)
2) облегченная диффузия (по всей длине тонкой кишки)
Обязательные потери кальция через кишечник 150 мг/сутки(секрет слизистой, желчи и в слущивающихся клетках кишечника)
Усвояемость кальцияобратно пропорциональна его потреблению
(при низком содержании в пище доля всасываемого кальция возрастет).
С возрастом эта компенсаторная реакция ослабевает.
Экскреция кальция с мочой зависит от соотношения -клубочковой фильтрации и
-кальциевой реабсорбции
В костях кальций представлен
-фосфатами (85%),
-карбонатами (10%),
-солями органических кислот - лимонной и молочной (около 5%).
В состав плотного матрикса кости, наряду с коллагеном, входит фосфат кальция — кристаллическое минеральное соединение, близкое к гидроксилапатиту.
Вне скелета
кальций содержится во внеклеточной жидкости и практически отсутствует в клетках.
Минеральные компоненты костной ткани находятся в состоянии химического равновесия с ионами кальция и фосфата сыворотки крови.
Клетки костной ткани могут
-ускорять отложение или, наоборот,
-растворение минеральных компонентов
при локальных изменениях рН, концентрации ионов Са2+, НРО42-, хелатообразующих соединений.
Уровень кальция
В крови - 9-11 мг/100 мл (2,2-2,8 ммоль/л),
во внеклеточной жидкости - около 20 мг/100 мл.
Регуляция обмена кальция между вне-и внутриклеточной жидкостью осуществляется
паратгормоном,
кальцитонином,
1,25-диоксихолекальциферолом.
При уменьшении концентрации ионов кальция
возрастает секреция паратиреотропного гормона (ПТГ), и остеокласты увеличивают растворение содержащихся в костях минеральных соединений.
ПТГ увеличивает одновременно реабсорбцию ионов Са2+ в почечных канальцах.
В итоге повышается уровень кальция в сыворотке крови.
При увеличении содержания ионов кальция
секретируется кальцитонин, который снижает концентрацию ионов Са2+ за счет отложения кальция в результате деятельности остеобластов.
В процессе регуляции участвуетвитамин D,
он требуется для синтеза кальцийсвязывающих белков, необходимых для всасывания ионов Са2+ в кишечнике, реабсорбции его в почках.
Поступление витамина D необходимо для нормального течения процессов кальцификации.
Доля усвоения кальция более значительна у детей, у беременных и кормящих.
Усвоение кальция снижается с возрастом человека, при дефиците витамина D.
С плохой растворимостью солей кальция часто связывают -дефицит кальция в организме-кальцификацию стенок артерий, образование камней в желчном пузыре, почечных лоханках и канальцах.
Лучше всего всасывается глюконат и лактат кальция.
Всасывание снижается при недостатке фосфатов
(важное значение имеет соотношение кальций/фосфор).
При повышенном содержании фосфора в пище в желудочно-кишечном тракте образуется невсасывающийся трехосновной фосфорнокислый кальций.
Всасывание происходит в тонком кишечнике (максимально в 12-перстной кишке).
Оптимум всасывания наблюдается при рН=3,0.
Са соединяется с жирными и желчными кислотами и через воротную вену поступает в печень.
Транспорту через мембрану энтероцита в кровь способствует витамин D.
Из организма в норме кальций выводится через кишечник.
Кости являются резервуаром кальция: при гипокальциемии кальций поступает из костей и, наоборот, при гиперкальциемии он откладывается в скелете.
Основные источники кальция:
молоко, молочные продукты, рыба, яйца. Он содержится также в зеленых овощах, орехах.
Биодоступность кальция улучшают кисломолочные продукты, животные белки, снижают ее - пищевые волокна, алкоголь, кофеин, избыток жиров (образуются нерастворимые соединения), фосфаты, оксалаты.
Повышенное содержание в пище магния и калия тормозит всасывание кальция: они конкурируют с кальцием за желчные кислоты.
Препараты витамина D способствуют всасыванию кальция.
При лечении остеопороза одновременно с назначением препаратов кальция необходимо восполнение дефицита белков, кальциферола, витаминов.
Суточная потребность в кальции
Дети
Взрослые
Женщины
до 6 мес
до 1 года
1-10 лет
11-18 лет
400 мг
600 мг
800 мг
1500 мг
18-30 лет
30-50 лет
Старше 70лет
800-1000 мг
1000 мг
1000-1500мг
беременные и
кормящие
в период менопаузы
-получающиеэстрогены-получающие вит. Д
1000-1500мг
1000-1500мг
1000 мг
800 мг
ПРЕПАРАТЫ КАЛЬЦИЯ
Биодоступность препаратов кальция не превышает 30%.
Факторы, улучшающие всасывание:
1) Соотношение кальция и фосфора
Оптимальное соотношение 1 на 1,2 или1 на 1,5
чтобы не образовался нерастворимый Са3 (РО4)2
2) Соотношение кальция и жиров
Оптимальное соотношение 0,04-0,08 на 2 г жира.,
(при избытке жира образуются нерастворимые соединения)
3) Кислотность содержимого
В кислой среде всасывание лучше.
в кислой среде всасывание лучше из-за преобладания растворимой двухосновной соли
4) Витамин Д
Улучшает всасывание.
Относительное содержание кальция в различных препаратах отличается..
Есть препараты комбинированные с фосфором, витаминами, микроэлементами
Показания к применению:
Гипокальциемия любого генеза
•Алиментарный дефицит
•Повышенная потребность
(беременность, лактация, период интенсивного роста в юношеском возрасте)
•Профилактика и лечение остеопороза и остеомаляции,
вяло заживающих переломов, рахита, кариеса
•Недостаточная функция паращитовидных желез
Аллергические состояния
• крапивница, лекарственный дерматит,
• экссудативный диатез у детей и пр): хлорид, глюконат
Кровотечения (хлорид, глюконат)
Отравления
солями магния, щавелевой кислоты, фтористой кислоты (хлорид, глюконат)
Астенический сидром, анемия и т.п. (глицерофосфат)
Гиперацидный синдром (карбонат кальция)
Воспалительные процессы
Важно учитывать направленность эффекта конкретной группы препаратов
в отношении процессов
-остеогенеза и
-резорбции
Препараты
Влияние на процессы ремоделирования костной ткани
Формирование
Резорбция
Препараты кальция*
Усиливают
Уменьшают
Вит.Д и его метаболиты
Усиливают
Усиливают
Преп. Паратгормона
Усиливают
Усиливают
Преп. Кальцитонина**
Уменьшают
Эстрогены**
Уменьшают
Анаболические стероиды*
Усиливают
Уменьшают
Гормон роста*
Усиливают
Глюкокортикоиды
Уменьшают
Усиливают
Бифосфонаты**
Уменьшают
Препараты фтора*
Усиливают
Тиазиды**
Уменьшают
*преобладание процессов остеогенеза
**антирезорбтивные средства
Побочные эффекты:
При внутривенном введении: чувство жара, флебит, сердечные аритмии.
При приеме внутрь: боли в подложечной области.
При передозировке: общая слабость, рвота, мышечная атония, кома.
Рекомендации по приему препаратов кальция
Дробный прием в течение дня (для улучшения всасывания)
Разовая доза не должна превышать 600 мг
Карбонат кальция принимать во время еды
Во время приема препаратов кальция пить больше жидкости (6-8 стаканов в день)
Осторожно применять препараты кальция у больных с мочекаменной болезнью
ТРИДИН
Содержит:
Глюконат кальция и Цитрат кальция + Глутаминомонофторфосфат
Таблетки для жевания.
Механизм действия
Глутаминомонофторфосфат гидролизуется преимущественно в кишечнике, а не в желудке – уменьшение диспепсии.
Образует ионы фтора и фосфата, которые полностью всасываются.
Восполнение дефицита кальция, активация остеобластов.
Стимуляция костеобразования и минерализации.
Входит в структуру оксиапатита (фторапатит).
Применение
Первичный остеопороз.
Курс не менее года.
Побочные эффекты
Диспепсия.
Боли в суставах.
Флюороз (При длительном применении).
ФОСФОР
Больше 80% фосфора содержится в костях, 15% - в мягких тканях.
Фосфат всасывается из ЖКТ.
Роль фосфора в организме человека
В организме взрослого человека содержится около 670 г фосфора (1% массы тела), который необходим для образования костей и клеточного энергетического обмена.
90% фосфора находится в скелете — костях и зубах.
Вместе с кальцием они составляют основу твердого вещества кости.
В костях фосфор представлен трудно растворимым фосфатом кальция (2/3) и растворимыми соединениями (1/3).
Большая часть остального кол-ва фосфора находится внутри клеток, 1% - во внеклет. жидкости.
Фосфаты
-являются структурными элементами костной ткани,
-участвуют в переносе энергии в виде макроэргов (АТФ, АДФ, креатинфосфат, гуанинфосфат)
-С участием фосфорной кислоты осуществляется гликолиз, гликогенез, обмен жиров.
-Фосфор входит в структуру ДНК, РНК, обеспечивающих синтез белка.
-Участвует в окислительном фосфорилировании, в результате которого образуется АТФ, фосфорилировании некоторых витаминов (тиамина, пиридоксина и других).
-Фосфор важен также для функционирования мышечной ткани (скелетной мускулатуры и сердечной мышцы).
-Неорганические фосфаты входят в состав буферных систем плазмы и тканевой жидкости.
-Фосфор активирует всасывание ионов кальция в кишечнике.
Суточная потребность в фосфоре составляет 30 ммоль (900 мг),
у беременных и в период лактации возрастает на 40%.
Потребность в фосфоре у взрослых — 1600 мг в сутки, у детей - 1500-1800 мг в сутки.
В организм человека фосфор поступает с растительной и животной пищей в виде фосфолипидов, фосфопротеинов и фосфатов.
В растительных продуктах (в частности, в бобовых) содержится много фосфора, однако усвояемость его низкая. Важным источником его является мясо и рыба.
В желудке и кишечнике фосфорная кислота отщепляется от органических соединений. Всасывание 70-90% фосфора происходит в тонком кишечнике.
Оно зависит от концентрации фосфора в просвете кишки, активности щелочной фосфатазы (угнетение ее снижает всасывание фосфора).
Активность щелочной фосфатазы повышает витамин D, а
всасывание фосфатов -паратиреоидный гормон.
Всосавшийся фосфор поступает в печень, участвует в процессах фосфорилирования, частично откладывается в виде минеральных солей, которые затем переходят в кровь и используются костной и мышечной тканью (синтезируется креатинфосфат).
От обмена фосфатов между кровью и костной тканью зависит нормальное течение процессов окостенения, поддержания нормальной костной структуры.
В крови фосфор находится в виде: неорганического фосфата, органических фосфорных эфиров, фосфолипидов и свободных нуклеотидов.
В плазме крови неорганический фосфор присутствует в виде ортофосфатов.
Он проникает через полунепроницаемые мембраны, фильтруется в почечных клубочках. Содержание неорганического фосфора в плазме крови взрослых людей - 3,5-4 мг фосфора/100 мл, несколько выше у детей (4-5 мг/100мл)
Скелет является резервуаром неорганического фосфора: при снижении его содержания в плазме он поступает из скелета и откладывается в скелете при повышении его концентрации в плазме.
Фосфор выводится из организма через кишечник и почки в виде фосфата кальция.
Паратиреоидный гормон снижает уровень фосфора в сыворотке крови, угнетая реабсорбцию его в проксимальных и дистальных канальцах, усиливая выведение с мочой.
Кальцитонин оказывает гипофосфатемическое действие, уменьшая реабсорцию и усиливая экскрецию.
1,25(ОН)2Д3, усиливая всасывание фосфата в кишечнике, повышает его уровень в крови, способствует фиксации фосфорно-кальциевых солей костной тканью.
Обмен фосфора и кальция тесно взаимосвязаны.
Оптимальным для совместного усвоения из пищи является
соотношение между фосфором и кальцием равное 1:1-1,5.
Гиперкальциемия, снижая секрецию паратиреоидного гормона, стимулирует реабсорбцию фосфатов. Фосфат может приводить к отложению кальция в тканях и гипокальциемии.
ПРЕПАРАТЫ ФОСФОРА
Показания к применению:
1. Гипофосфатемия.
2. Гиперкальциемия.
3. Переутомление, истощение нервной системы.
4. Гипотрофии
5. Анемии.
Кальция глицерофосфат
-усиливает анаболические процессы
Фитин
-усиливает рост и развитие костной ткани (в растущем организме)
-стимулируют кроветворение
-принимает участие в обмене веществ нервной и мышечной ткани
Инфос
Специфический антидот при передозировке препаратов кальция (при тяжелой интоксикации).
Внутривенно, осторожно – т.к. возможно развитие гипокальциемии.
Клинические проявления гипофосфатемии
Могут быть незначительными даже при выраженном снижении содержания неорганического фосфора в сыворотке крови.
Основные причины тяжелой гипофосфатемии
Внутривенная инфузия глюкозы
Гипофосфатемия обусловлена инсулином, способствующим транспорту глюкозы и фосфата через клеточные мембраны в печени и скелетных мышцах.
У больных с нормальной массой тела инфузия глюкозы не вызывает гипофосфатемии,
у истощенных – при введении 5% раствора глюкозы отмечено падение уровня фосфатов в сыворотке крови ниже 5 мг/л в течение нескольких дней.
Дыхательный алкалоз
Повышение рН внутри клеток стимулирует гликолиз, а усиление фосфорилирования глюкозы способствует трансмембранному переносу фосфатных анионов.
Имеет значение у пациентов, находящихся на ИВЛ (у этой группы пациентов респираторный алкалоз – частое осложнение).
Cепсис
Возрастает потребность организма в фосфатах вследствие повышенного метаболизма.
Необъяснимое резкое снижение фосфата в крови сигнализирует об инфекции.
Антацидные средства
Антациды, содержащие алюминий, способны связывать фосфор в кишечнике (в тонкой кишке образуется нерастворимый фосфат алюминия)
ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНА D И ЕГО МЕТАБОЛИТОВ
В настоящее время сформировано представление о витамине Д как о стероидном прегормоне, превращающемся в организме в активный метаболит – Д-гормон, обладающий наряду с мощным регулирующим влиянием на обмен кальция рядом других важных биологических функций.
Под термином "витамин Д" - сходные по химическому строению две формы витамина: Д2 и Д3
Витамин Д3. Синтез осуществляется под влиянием ультрафиолетовых лучей и зависит от кожной пигментации, широты расположения региона, продолжительности дня, времени года, погодных условий и площади кожного покрова, не прикрытого одеждой.
Зимой, в странах, расположенных на северных широтах, большая часть ультрафиолетового излучения поглощается атмосферой, синтез витамина Д практически отсутствует.
Витамин Д2. Поступает в организм с пищей и содержится преимущественно в продуктах: (злаки, рыбий жир, сливочное масло, молоко, яичный желток).
В организме метаболизируется до производных, сходных с витамином Д3.
Витамин Д3 всасывается в кишечнике несколько лучше витамина Д2.
Для всасывания необходима желчь.
Хранится в печени (связан со специальным белком).
Витамины Д2 и Д3 фармакологически неактивны, в организме работают их метаболиты, образующиеся в почках, 1,25 (ОН)2 D, 24, 25 (ОН)2 D.
Сравнение нативного витамина Д и активного метаболита витамина Д
Нативный витамин Д показан лицам с дефицитом этого витамина.
Особенно эффективно его применение у пожилых людей.
Возмещение дефицита витамина Д – это не лечение, а диетическая рекомендация.
При пероральном приеме нативного витамина Д уровень кальцитриола никогда не переходит верхнюю границу нормы, поскольку превращение 25–ОН–витамина Д в почках в активный гормон 1,25–(ОН)2–витамин Д регулируется механизмом отрицательной обратной связи.
Если у больного нет дефицита витамина Д, то эффекта в лечении можно достигнуть только при использовании активных метаболитов витамина Д.
альфакальцидола – 1,0 мкг в сутки.
Активные метаболиты витамина Д
Кальцидиол (25–гидроксивитамин Д) гидроксилируется в почках в положении 1 и превращается в 1,25–дигидроксивитамин Д (кальцитриол), самый активный метаболит, который может считаться гормоном.
Альфакальцидол – это пролекарство, предшественник кальцитриола, он превращается в кальцитриол, проходя через печень.
То есть после приема внутрь альфакальцидол (в отличие от кальцитриола) сразу не может связаться с рецепторами в кишечнике, он действует более медленно, что снижает риск гиперкальциемии.
При остеопорозе средняя терапевтическая доза кальцитриола составляет 0,5 мкг в сутки,
Особенность альфакальцидола - не нуждается в почечном гидроксилировании, что позволяет использовать его для лечения пациентов с заболеваниями почек, а также лиц пожилого возраста со сниженной функцией почек.
В тоже время действие кальцитриола развивается быстрее и сопровождается более выраженным гиперкальциемическим эффектом, чем альфакальцидол.
Аквадетрим
Удобная для перорального применения форма. Лучше дозируетя. Применять в ложечке жидкости.
При приеме внутрь быстро всасывается (в 5 раз быстрее масляных растворов), создает высокую концентрацию витамина Д в организме и оказывает длительное действие.
У недоношенных детей происходит недостаточное образование и поступление желчи в кишечник, что нарушает всасывание витаминов в виде масляных растворов.
Содержит бензиловый спирт (к нему может быть повышенная чувствительность).
Препарат проникает через плацентарный барьер и в молоко матери.
Тератогенный эффект в случае передозировки.
Препарат, принимаемый в высоких дозах кормящей матерью, может вызвать симптомы передозировки у ребенка.
Биотрансформация
В печени образуется 25-гидроксихолекальциферол (кальцидиол).
Это в основном транспортная форма.
В плазме крови циркулирует в связи с белком альфа-глобулином,
защищающим его от инактивации в печени и от выведения с мочой.
В проксимальных канальцах почек под влиянием α1-гидроксилазы
синтезируется 1, 25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол).
Он в 100-1000 раз активнее кальцидиола..
Это «рабочая» форма витамина Д.
В крови она связывается со специальным глобулином,
транспортирующим данную активную форму в органы-мишени.
Этот глобулин образуется в печени.
Активность фермента α1-гидроксилазы регулируется:
паратгормоном, соматотропным гормоном, витаминами С, Е, В2.
Метаболиты попадают в клетки органов-мишеней, проникают в ядро,где депрессируют гены, инициируя синтез специфических и неспецифических белков.
Таким образом, через регуляцию белкового обмена они
влияют на фосфорно-кальциевый гомеостаз.
При недостаточности функции печени или почек
нарушается образование активных форм витамина Д, приводя к его гиповитаминозу.
В этом случае назначают синтетические препараты витамина, не требующие активации.
Выделяют 3 основных эффекта витамина D:
В клетках эпителия слизистой оболочки тонкой кишки:
- Увеличение всасывания Са в тонком кишечнике,
что способствует минерализации органической матрицы костной ткани
увеличивается синтез щелочной фосфатазы,осуществляющей захват кальция из просвета кишечника.
- Увеличивается синтез кальбидинов
(один из кальций-связывающих протеинов)осуществляющих связывание избытка кальция изащищающих клетки от его повреждающего действия.
-Облегчение связывания кальция в тонком кишечнике.
В костях:
-увеличивается синтез остеокальцина, белка, служащего матрицей для оссификации.
-увеличивается синтез «незрелого» коллагена,
в который происходит отложение фосфорно- кальциевых солей.
Физиологические дозы витамина D мобилизуют кальций из кости, а
большие дозы вызывают избыточный процесс ремоделирования кости
В клетках эпителия канальцев почек:
- увеличивается синтез щелочной фосфатазы,
осуществляющей захват кальция из просвета канальцев.
-уменьшение почечной экскреции кальция.
(увеличение канальцевой реабсорбции кальция и фосфора)
Продукция витамина Д определяется потребностью в кальции.
Снижение кальция плазмы вызывает секрецию паратгормона.
Паратгормон стимулирует образование кальцитриола.
Кальцитриол способствует уменьшению выработки паратгормона.
Показания к применению препаратов витамина D:
Гипокальциемии
•Рахит и остеомаляция (нутритивный) (витамин Д, альфакальцидол, кальцитриол)
•Гипопаратиреоз (витамин Д, альфакальцидол, кальцитриол)
•Остеопороз (витамин Д, альфакальцидол, кальцитриол)
•Метаболический рахит и остеомаляция (альфакальцидол, кальцитриол)
.Фосфат-диабет
(гипофосфатемический витамин Д-резистентный рахит, Х-хромосомное нарушение,
нужны более высокие дозы)
.Псевдодефицитный витамин Д-зависимый рахит (дефектный рецептор)
Под профилактикой остеопороза подразумевают предотвращение потери костной массы у пациентов с остеопенией, а под лечением - снижение риска остеопоретических переломов.
Основными задачами лечения остеопороза являются:
предотвращение возникновения новых переломов костей;
замедление или прекращение потери массы кости (в идеале - ее прирост);
нормализация процессов костного ремоделирования;
уменьшение болевого синдрома, расширение двигательной активности;
улучшение качества жизни пациента.
Хотя на фоне приема некоторых антиостеопоретических препаратов снижение риска переломов развивается довольно быстро (алендронат, кальций+витамин D), все же для существенного снижения частоты переломов необходима длительная (вероятно, пожизненная) терапия, поскольку ее эффект быстро проходит после прерывания лечения.
Фармакотерапевтические эффекты препаратов витамина Д и метаболитов при остеопорозе
Частота переломов уменьшается, т.к.
Резорбция кости уменьшается, т.к.
Всасывание кальция в ЖКТ усиливается,
показатели Р-Са обмена и костного метаболизма улучшаются
Пролиферация клеток паращитовидных желез, синтез и секреция ПТГ, кальциурия уменьшаются
Качество костной ткани улучшается, т.к. Перфорация трабекулярных пластинок, субклиническая остеомаляция, интенсивность болей уменьшаются
Синтез костной матрицы, факторы роста кости, восстановление кости усиливаются
Нервно мышечная координация улучшается
Мышечная сила, подвижность суставов, толерантность к двигательной нагрузке повышаются
Риск падения уменьшается
К развитию кальций- и фосфопенических состояний приводят:
-дефицит витаминов (главным образом витамина D), -нарушения метаболизма витамина D в связи с незрелостью ряда ферментных систем, -снижение абсорбции фосфора и кальция в кишечнике, а также реабсорбции их в почках, -нарушения функции эндокринной системы, регулирующей фосфорно-кальциевый обмен, -отклонения в микроэлементном статусе.
Существенно реже встречаются гиперкальциемические состояния. Они носят, как правило, ятрогенный характер, но представляют не меньшую угрозу для организма, чем гипокальциемии
Три узловых момента определяют фосфорно-кальциевый метаболизм в организме:
1. Всасывание Са и Р в кишечнике.
2. Взаимообмен Са и Р между кровью и костной тканью.
3. Выделение Са и Р из организма -реабсорбция в почечных канальцах.
Основным показателем, характеризующим метаболизм Са, является его уровень в крови, в норме составляет 2, 3-2, 8 ммоль/л (содержание Р в крови -1, 3-2, 3 ммоль/л).
Суточная потребность в кальции детей грудного возраста равна 50 мг на 1 кг массы, то есть ребенок во втором полугодии жизни должен получать около 500 мг.
Важнейшим источником его являются молочные продукты:
в 100 мл женского молока содержится 30 мг Са, в таком же количестве коровьего - 120 мг.
Всасывание кальция в кишечнике зависит не только от его количества в пище, но и от растворимости, соотношения с фосфором (оптимальное 2: 1), присутствия желчных солей, уровня рН (чем более выражена щелочная реакция, тем хуже всасывание).
Большое содержание в пище фитина (манная каша) и щавелевой кислоты снижает всасывание за счет образования плохо растворимых соединений,
цитраты улучшают всасывание. Большое значение имеет состояние слизистой оболочки тонкой кишки:
синдромы мальабсорбции, энтериты сопровождаются ухудшением всасывания.
НАРУШЕНИЯ ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА.
В раннем детском возрасте (особенно на первом году жизни) заболевания (или состояния), связанные с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, занимают ведущее место. Это обусловлено чрезвычайно высокими темпами развития ребенка: за первые 12 месяцев жизни масса тела увеличивается в среднем в 3 раза, длина - в 1, 5 раза. Такое интенсивное увеличение размеров тела очень часто сопровождается абсолютным или относительным дефицитом кальция и фосфора в организме.
Рахит
Самым частым заболеванием, связанным с нарушением фосфорно-кальциевого гомеостаза, у детей первого года жизни является рахит.
Часто рахит возникает у детей младшего возраста, т.е. в первые три года жизни.
На начальной стадии дефицита витамина Д у детей до года отмечаются
-снижение аппетита,
-повышенная потливость (особенно ладошек, стоп и волосистой части головы),
-беспокойство, повышенная возбудимость,
-ухудшение сна,
-облысение затылка,
-податливость краев большого родничка,
-снижение мышечного тонуса.
Распространенность рахита.
Частота 20-65% у детей первого года, в зависимости от климатогеографических условий. Улучшение условий жизни, выполнение врачебных рекомендаций по обогащение продуктов питания витамином D привели к значительному уменьшению частоты тяжелых и среднетяжелых форм рахита.
Частота легких его форм остается очень высокой.
Гипокальциемическая тетания (спазмофилия)
Довольно частым заболеванием у детей раннего возраста, связанным с нарушением фосфорно-кальциевого гомеостаза, является спазмофилия - гипокальциемическая тетания.
Она проявляется приступами локальных или генерализованных тонических судорог (явная форма) либо повышенной нервно-мышечной возбудимостью (скрытая, латентная форма).
Причины гипокальциемий
-Дефицит витамина D,
-гипопаратиреоз,
-повреждения паращитовидных желез,
-избыточная секреция кальцитонина,
-синдром мальабсорбции,
-эндокринопатии,
-ХПН,
-избыточное поступление в организм фосфора,
-применение некоторых лекарственных препаратов.
Важнейшим биохимическим фактором развития гипокальциемической тетании является
снижение фракции ионизированного кальция (уровень общего Са ниже 2, 2 ммоль/л, ионизированного - 1 ммоль/л).
При этом уровне ионизированного кальция снижается порог возбудимости в нейромышечных и межнейрональных синапсах.
Клинические проявления спазмофилии - судороги (карпопедальный спазм), ларингоспазм, эклампсия.
Диагностика скрытой формы основывается на выявлении симптомов повышения нервно-мышечной возбудимости (симптомы Хвостека, Труссо, Люста, Маслова, Эрба).
Гипервитаминоз D
Тяжелые состояния, нередко оставляющие необратимые последствия или заканчивающиеся даже летальным исходом.
Обусловлен как прямым токсическим действием препарата на клеточные мембраны, так и повышенным содержанием его в крови и моче.
Интенсивное всасывание кальция из кишечника и рассасывание костей.
Отложение солей кальция (кальцификация) мягких тканей, в стенках сосудов, в первую очередь почек и сердца.
В дальнейшем это приводит к хроническому пиелонефриту, хронической почечной недостаточности.
Причина развития
практически в 100% случаев передозировка витамина D.
В настоящее время благодаря пересмотру подходов к профилактике и лечению рахита подобные заболевания у детей встречаются редко.
Клинически гипервитаминоз D
проявляется картиной острого токсикоза или хронической интоксикации.
Это зависит от возраста ребенка, длительности введения витамина D.
Острый токсикоз чаще развивается у детей первого полугодия жизни, при приеме больших доз витамина D за короткий промежуток времени.
Во втором полугодии, при длительном приеме небольших доз витамина D развивается хроническая интоксикация.
Основные симптомы:
анорексия, гипотрофия, астения, тошнота, рвота, задержка развития, запоры, полиурия, полидипсия, обезвоживание; могут быть судороги.
Поражение нервной системы - от легкой заторможенности до тяжелых коматозных состояний. Выраженная клиническая картина гипервитаминоза D отмечается
-при приеме суммарной его дозы более 1 млн. ME,
-при сочетании приема витамина D с УФО или рыбьим жиром,
а также с большими дозами кальция в летнее время,
-у детей на искусственном вскармливании.
Гипервитаминоз Д не всегда обусловлен передозировкой витамина Д -
он может быть связан с индивидуальной повышенной чувствительностью к этому витамину, когда даже умеренные его дозы приводят к интоксикации.
Повышенная чувствительность к витамину D отмечается у детей, матери которых получали его во время беременности.
Описаны случаи повышенной индивидуальной чувствительности.
Различают острую и хроническую Д-витаминную интоксикацию.
Острая Д-витаминная интоксикация чаще у детей первого полугодия жизни при массивном приеме витамина в течение короткого промежутка времени (2-3 недели). При индивидуальной гиперчувствительности она проявляется с самого начала введения препарата в дозах, близких к физиологическим. Резко снижается аппетит, наблюдается рвота, быстро уменьшается масса тела, обезвоживание, жажда, стул имеет склонность к запорам, но может быть неустойчивым и жидким.
Ребенок может на короткое время терять сознание, иногда бывают судороги.
Хроническая Д-витаминная интоксикация возникает на фоне длительного (6-8 мес) приема препарата в умеренных дозах, но превышающих физиологическую потребность.
Менее выраженная клиническая картина: раздражительность, плохой сон, слабость, боли в суставах, постепенное нарастание дистрофии, преждевременное закрытие большого родничка, изменения со стороны сердечно-сосудистой и мочевой систем с развитием в дальнейшем хронических повреждений сердечной мышцы и почечной ткани.
Лечение гипервитаминоза Д проводят в стационаре. Оно включает отмену витамина Д и инсоляции, назначение витаминов А, Е, внутривенного введения жидкости в сочетании с мочегонными. В тяжелых случаях назначается короткий курс преднизолона.
ПАРАТИРЕИОДНЫЙ ГОРМОН
Основная функция – обеспечение постоянства концентрации кальция в крови.
Влияет на:
-всасывание кальция в кишечнике
-мобилизацию кальция из костной ткани
-экскрецию кальция с мочой, калом, потом, молоком.
Самый мощный регулятор активности паращитовидных желез –
концентрация ионизированного кальция в плазме.
При низкой концентрации кальция – секреция возрастает.
Если гипокальциемия сохраняется длительное время –
развивается гипертрофия и гипоплазия паращитовидных желез.
При высокой концентрации – секреция снижается.
Регуляторная система воспринимает уровень ионизированного кальция в крови,
В ответ на это меняется секреция паратиреоидного гормона,
гормон действует на ткани-мишени, увеличивая поступление кальция в кровь.
ПРЕПАРАТЫ ПАРАТИРЕОИДНОГО ГОРМОНА
Паратиреоидин
Получают из околощитовидных желез крупного рогатого скота.
Паратиреоидин повышает концентрацию кальция в плазме крови, а фосфатов - снижает.
Вводится внутримышечно или подкожно.
•Латентный период эффекта 18 час, длительность 36 часов (инъекции 1 раз в день или через день)
•Необходим контроль уровня кальция и фосфатов
•Возможна толерантность
Показания к применению:
Гипопаратиреоз
(для него характерны судороги отдельных групп мышц, часто генерализованные судороги, вегетативные расстройства - нарушение терморегуляции, нечеткость зрения)
Побочные эффекты
Гиперкальциемия при передозировке,
внезапные переломы, отложение кальция в мягких тканях.
Терипаратид=Форстео
Аналог паратиреоидного гормона. Рекомбинантный фрагмент человеческого паратгормона.
Раствор для подкожного введения
Последовательность из 84 аминокислотных остатков.
Активный фрагмент эндогенного человеческого паратгормона.
Вводят подкожно в область бедра или живота.
Максимальная продолжительность лечения 18 мес.
Механизм действия
Физиологическое действие паратгормона заключается в стимуляции формирования костной ткани посредством прямого влияния на остеобласты.
Опосредованно увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию Ca2+, а также экскрецию фосфатов почками.
Биологическое действие паратгормона осуществляется за счет связывания со специфическими рецепторами на поверхности клеток.
Терипаратид связывается с теми же рецепторами и оказывает такое же действие на костную ткань и почки, как и паратгормон.
Ежедневноеоднократное введение терипаратида стимулируетобразование новой костной ткани на трабекулярной и кортикальной (периостальной и/или эндостальной) поверхностях костей с преимущественной стимуляцией активности остеобластов по отношению к активности остеокластов.
Терипаратид снижает риск развития переломов независимо от возраста, исходного уровня костного метаболизма
Показания:
Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде.
Лечение первичного остеопороза или остеопороза, обусловленного гипогонадизмом у мужчин.
Побочные эффекты
Наиболее часто (более 10%): боли в конечностях.
Часто (более 1% и менее 10%): анемия, гиперхолестеринемия, депрессия, головная боль, головокружение, ишиас, сердцебиение, одышка, диспноэ, тошнота, рвота, повышенное потоотделение, мышечные судороги, общая слабость, боль в грудной клетке, астения.
Редко (более 0.1% и менее 1%): тахикардия, снижение АД, эмфизема, недержание мочи, полиурия, болезненные позывы к мочеиспусканию, эритема и раздражение в месте введения.
ЦИНАКАЛЬЦЕТ = МИМПАРА
Механизм действия
Активатор кальций-чувствительных рецепторов паращитовидных желез.
Кальциймиметическое средство, снижающее уровень паратиреоидного гормона.
Применение
Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе.
Гиперкальциемия, вызванная карциномой паращитовидных желез, первичным гиперпаратиреозом.
КАЛЬЦИТОНИНЫ
Кальцитонин - пептидный гормон, вырабатываемый преимущественно парафолликулярными клетками щитовидной железы.
•Уменьшает резорбцию кости (подавление активности остеокластов и увеличение образования и активности остеобластов)
•Уровень (повышенный) кальция в сыворотке снижается (не ниже нормы)
•В начале курса повышает мочевую экскрецию кальция и фосфора
•Понижает интенсивность болевого синдрома при остеопении и остеолизе
Кальцитонин также обладает и выраженным аналгетическим эффектом, опосредованным через опиоидные системы головного мозга, способствует репаративному формированию костей при переломах, блокируя распад коллагена и увеличивая поступление кальция и фосфора в кость.
Гормон секретируется при низком содержании кальция во внеклеточной жидкости.
Кальцитрин - из щитовидной железы свиньи.
Кальсинар и миакальцик - синтетические лососевые прпепараты,
миакальцик - спрей для интраназального применения.
Вводят подкожно, внутримышечно, внутривенно, интраназально.
В клинической практике широкое распространение получил кальцитонин лосося (миакальцик), который активнее кальцитонина человека примерно в 40-50 раз. Как правило, Кальцитонин применяется в виде подкожных или внутримышечных инъекций или в форме интраназального спрея, что более удобно для пациентов. Рекомендуются прерывистые схемы лечения для предупреждения развития вторичной резистентности к действию препарата: 100 ЕД внутримышечно через день 2-3 мес, 2-3-месячный перерыв; при использовании спрея по 200 ЕД ежедневно 8 нед, 2-месячный перерыв. При резко выраженных болях в костях лечение можно начинать со 100 ЕД ежедневно внутримышечно 7-10 дней, затем по 50-100 ЕД через день в указанном выше режиме.
Показания к применению: • Кальцитонин назначают в случаях верифицированного остеопороза (постменопаузального, стероидного, сенильного, идиопатического), особенно в случаях выраженного болевого синдрома, а также при наличии противопоказаний к назначению половых гормонов или при негативном к ним отношении пациентки. •Гиперкальциемия •Болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия). При употреблении интраназального спрея побочное действие встречается в 1,5 раза реже, а аналгетический эффект проявляется раньше. Длительность терапии кальцитонином в прерывистом режиме может составлять 2-5 лет. В дополнение к приему кальцитонина больные должны ежедневно получать 600-1200 мг кальция и витамин Д. Побочные эффекты Препарат малотоксичен, редко - аллергические реакции, гиперемия лица, жжение в ушных раковинах.
.
БИСФОСФОНАТЫ Синтетические препараты производные бифосфоновых кислот (алендроновой, золендроновой, ибандроновой, клодроновой, памидроновой, ризедроновой, тилудроновой, этидроновой) Название благодаря наличию в химической структуре атома углерода, связанного с двумя атомами фосфора (негидролизируемая Р-С-Р связь). По структуре схожи с эндогенным пирофосфатом: они способны активно связываться с кристаллами гидроксиапатита костной ткани.
Этидронат первым внедрен в клиническую практику.
Вместе с клодронатом и тилудронатом относится к первому поколению бифосфонатов.
Первоначально бифосфонаты использовались лишь для лечения болезни Педжета (деформирующий остеит), а также гиперкальциемии опухолевого генеза.
Затем антирезорбтивное действие бифосфонатов нашло применение для лечения остеопороза.
Новое поколение бифосфонатов, содержащих атом азота,
- аминобифосфонаты (алендронат, ризендронат и др.). Механизм действия тормозят резорбтивную активность остеокластов.
Препараты I поколения (этидронат, клодронат и тилудронат) метаболизируются с образованием соединений, которые являются аналогами АТФ.
Эти соединения накапливаются в остеокластах и нарушают их функцию. Аминобифосфонаты не метаболизируются.
Тем не менее, путем ингибирования этапов метаболизма мевалоната нарушают дифференцировку предшественников остеокластов, а также стимулируют апоптоз остеокластов.
Таким образом, присутствие атома азота в боковой цепи молекулы бифосфоната существенно повышает антирезорбтивные способности ЛС.
Бифосфонаты захватываются остеокластами, где они нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани, а также снижают секрецию лизосомальных ферментов.
Клеточный механизм заключается в прямом ингибировании активности остеокластов, их подвижности, а также блокировании связывания остеокластов с костной тканью.
Присутствие атома азота в боковой цепи объясняет особый механизм действия азотсодержащих бифосфонатов, связанный со способностью ингибировать процесс модификации белков в остеокластах, что ведет к апоптозу зрелых клеток и подтверждается появлением специфических изменений в клетке и структуре ядра.
Действие азотсодержащих бифосфонатов, кроме того, ведет к потере клетками-предшественниками остеокластов способности дифференцировки и созревания, что в дальнейшем влечет за собой уменьшение популяции остеокластов.
Под действием бифосфонатов
-происходит увеличение числа остеобластов в губчатой и кортикальной кости,
-восстанавливается объем остеоидной ткани,
-увеличивается объем губчатой кости.
В результате повышается плотность костной ткани и снижается риск возникновения переломов.
Проникая в костную ткань, бифосфонаты концентрируются вокруг остеокластов, создавая высокую концентрацию в лакунах резорбции.
Бифосфонаты уменьшают или предупреждают отрицательное влияние на кость практически всех известных стимуляторов резорбции.
Эффекты бифосфонатов
1. Приостанавливают потерю костной массы при различных формах остеопороза
2. Увеличивают плотность массы костной ткани
3. Уменьшают частоту переломов
4. Являются важным дополнением к имеющимся средствам лечения остеопороза Антирезорбционная активность отдельных препаратов варьирует (особенности структуры). Основным фармакологическим эффектом бифосфонатов является снижение костного ремоделирования с более выраженным угнетением костной резорбции, чем костеобразования, а также снижение частоты активации ремоделирования. Плохо всасываются в ЖКТ; абсорбция при приеме пищи уменьшается, поэтому их следует принимать натощак, минимум за 30 минут до еды, запивая водой (1 стакан). В связи с плохой всасываемостью в ЖКТ нередко применяются растворы бифосфонатов для внутривенного введения. Выведение бифосфонатов осуществляется в две фазы: первая – быстрая (обычно несколько часов) и вторая – медленная (несколько дней, а у некоторых ЛС – несколько лет). Вторая фаза выведения связана с медленным высвобождением ЛС из костей. Бифосфонаты не метаболизируются, поэтому выводятся с мочой практически в неизмененном виде.
Применение -Остеопороз с высокой костной резорбцией. Наиболее часто алендронат и ризендронат - для лечения постменопаузального остеопороза. Этидронат, тилудронат, памидронат, ибандронат и золедронат официально не допущены для лечения остеопороза.
-При ювенильном, глюкокортикоидном и иммобилизационном остеопорозе, а также при остеопорозе у мужчин.
-При гиперкальциемии иной этиологии (например, при гиперпаратиреозе). -Гиперкальциемия при опухолевых заболеваниях. Побочные эффектыХорошо переносятся, побочные эффекты редко заставляют отказаться от терапии. При приеме внутрь - боли в эпигастральной области (за счет эзофагита, обострения гастрита или язвенной болезни), у некоторых больных - запор, диарея, метеоризм. При внутривенном введении памидроната, алендроната и ибандроната возможно повышение температуры тела, иногда – гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, боли костях и мышцах). Очень редко со стороны органа зрения (нарушение зрения, конъюнктивиты, увеиты, склериты). Противопоказания -беременность и лактация, -выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), -повышенная чувствительность к бифосфонатам. Меры предосторожности До начала применения бифосфонатов необходимо устранить гипокальциемию. На фоне лечения препаратами этой группы пациентам следует употреблять достаточные количества кальция и витамина D.
Вводят внутривенно капельно и внутрь.
Химически инертны, мало метаболизируются. Костная ткань захватывает 20-80% препарата
В/в вводить медленно и в разведенном виде(риск внутрисосудистой агрегации и связывания кальция - острая гипокальциемия)В кости плато концентрации после длительного введения. Т1/2 в кости 3-12 месяцев, до 10 лет
Поскольку антирезорбтивное действие эстрогенов обусловлено принципиально иными механизмами, то сочетанное применение бифосфонатов и эстрогенов еще более эффективно для лечения постменопаузального остеопороза.
Бонвива (ибандроновая кислота) относится к азотсодержащим бифосфонатам третьего поколения и используется в терапии остеопороза перорально по 150 мг 1 раз в месяц.
Быстро распределяется, и 50% дозы препарата, находящегося в системной циркуляции, связывается с костной тканью и накапливается в ней, что соответствует концепции о высоком сродстве препарата с гидроксиапатитом кости. После связывания с минералами кости высвобождение препарата осуществляется чрезвычайно медленно. Биодоступность не снижается, если принимать пищу не ранее чем через 1 ч после приема препарата.
Не метаболизируется в организме и в неизмененном виде экскретируется с мочой.
Часть препарата, связавшаяся с костной тканью, не элиминируется из организма до тех пор, пока в этом участке кости не завершится процесс костного ремоделирования.
Период полувыведения бонвивы из костей составляет около 1 года.
Относительно большая доза, которая необходима для приема препарата в режиме 1 раз в месяц, не оказывала существенного влияния на переносимость бонвивы.
Кроме того, прием бонвивы не ассоциировался с повышенным риском развития побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Поиск по сайту:
Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Студалл.Орг(0.009 сек.)
