Эпидемиология

Фазовые переходы, не связанные с поглощением или выделением теплоты и измене­нием объема, называются фазовыми переходами II рода. Эти переходы характеризуют­ся постоянством объема и энтропии, но скачкообразным изменением теплоемкости. Общая трактовка фазовых переходов II рода предложена академиком Л. Д. Ландау (1908—1968). Согласно этой трактовке, фазовые переходы II рода связаны с изменени­ем симметрии: выше точки перехода система, как правило, обладает более высокой симметрией, чем ниже точки перехода. Примерами фазовых переходов II рода являют­ся: переход ферромагнитных веществ (железа, никеля) при определенных давлении в температуре в парамагнитное состояние; переход металлов и некоторых сплавов при температуре, близкой к 0 К, в сверхпроводящее состояние, характеризуемое скачкооб­разным уменьшением электрического сопротивления до нуля; превращение обыкновен­ного жидкого гелия (гелия I) при Т=2,9 К в другую жидкую модификацию (гелий II), обладающую свойствами сверхтекучести.

Запорожский государственный медицинский университет

Кафедра инфекционных болезней

Рябоконь Е.В., Ушенина Н.С., Савельев В.Г., Фурик Е.А., Машко О.П., Черная И.В.

ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ.

ОППОРТУНИСТИЧЕСКИЕ ИНФЕКЦИИ.

Нормативные документы МОЗ Украины.

(учебное пособие для врачей акушеров-гинекологов, инфекционистов, интернов всех специальностей,

Курсантов-провизоров,

Студентов 5, 6 курса медицинского факультета)

Авторы:

Рябоконь Е.В. – доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедры инфекционных болезней ЗГМУ

Ушенина Н.С. – кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней ЗГМУ

Савельев В.Г. - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней ЗГМУ

Фурик Е.А. - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней ЗГМУ

Машко О.П. - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней ЗГМУ

Черная И.В. - кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней 3 ЗГМУ, заместитель декана факультета последипломного образования ЗГМУ.

Утверждено на заседании ЦМС ЗГМУ

Протокол № 5 от 15. 05. 2014 г.

СОДЕРЖАНИЕ

ВИЧ-инфекция–прогрессирующее антропонозное заболевание, характеризующееся специфическим поражением нервной и иммунной систем.

Мотивация для изучения темы. Вряд ли в мире найдется сейчас патология, которая привлекала бы к себе столько внимания, как ВИЧ-инфекция. Особую остроту проблеме придает не только то, что болеют преимущественно молодые люди, ведущие наиболее активную жизнь —трудовую, общественную, сексуальную, но и то, что пока каждый заразившийся ВИЧ-инфекцией обречен. Показатель распространенности ВИЧ – инфекции в Украине - 283,6 человека на 100 тыс. населения, у более 24 тыс. ВИЧ - инфицированных лиц болезнь достигла конечной стадии - СПИДа. Показатель распространенности СПИДа составляет 52,9 человека на 100 тыс. населения (распоряжение кабинета министров Украини № 356-р от 13.05.2013 г.). Несмотря на самые активные работы ученых всех стран, пока удается добиться лишь того, что применение антиретровирусных препаратов продлевает жизнь больному. Лечение больных СПИДом требует огромных материальных затрат (лечение одного больного обходится государству в год от 5 до20 тыс. долларов США), что тяжелым бременем ложится на бюджет любой страны.

Этиология.

ВИЧ-инфекция вызывается вирусом иммунодефицита человека (HIV), который генетически и антигенно неоднороден: ВИЧ1 и ВИЧ2. ВИЧ1 впервые выделен в 1983 г., ВИЧ2-1985г.

ВИЧ относится к семейству ретровирусов (Retroviridae), подсемейству лентивирусов–медленных инфекций (Lentiviridae). Свое название ретровирусы получили из-за особенностей своего развития: в их жизненном цикле есть этап, когда перенос генетической информации идет в направлении, обратном тому, который считается нормой.

Зрелый вирион ВИЧ – это сферическая частица диаметром около 100 нм, состоящая из сердцевины и оболочки (рис. 1). Каждая молекула РНК содержит 9 генов (3 структурных и 6 регуляторных генов). К структурным генам относятся gag, env, pol.

Рисунок 1. Модель вируса иммунодефицита человека.

Ген gag кодирует образование внутренних белков (p 17/18, p 24/26, p 55/56). ВИЧ1 и ВИЧ2 отличаются по молекулярной массе внутренних белков. Так, ВИЧ 1 содержит р 24, ВИЧ 2 - р 26. На ранних стадиях заболевания антитела появляются именно к р24 и р 26.

Ген env ВИЧ кодирует белки оболочки вируса (gр120/105, gр41/36). Так, ВИЧ 1 содержит gp120, а ВИЧ 2 - gр105, которые в виде шипов выступают над поверхностью клетки, gр41 ВИЧ 1 и gр36 ВИЧ 2 наподобие стержня погружены в мембрану. Благодаря этим гликопротеиновым комплексам вирус способен прикрепляться и проникать в клетку, имеющую CD4-рецепторы. В зависимости от варианта строения гена env выделяют 10 субтипов ВИЧ 1, обозначаемых латинскими буквами (А-J). В разных регионах мира данные субтипы выделяются с различной частотой. Так в Центральной Африке чаще обнаруживают субтипы A, D, H; в Юго-Восточной Азии – B, E, G.

Ген pol кодирует три фермента: протеиназу, обратную транскриптазу, эндонуклеазу. Обратная транскриптаза, используя вирусную РНК в качестве матрицы, осуществляет синтез вирусной ДНК. Эндонуклеаза производит встраивание вирусной ДНК в геном клетки хозяина. Ретровирусы губительны для клеток, поскольку встраиваются в клеточную хромосому, приобретая статус клеточного генома.

Кроме структурных генов имеются регуляторные: tat, rev, nef, vpr, vit, vpu. Первые три из них обеспечивают контроль за репликацией вируса, они идентичны у ВИЧ1 и ВИЧ2.

Из лабораторных животных чувствительны к ВИЧ лишь шимпанзе.

Вирус нестоек во внешней среде. При кипячении вирус погибает через 1-5 минут, при пастеризации – через 30 минут. 96° спирт убивает вирус через 1 минуту. Быстро гибнет под действием хлорамина, 3% раствора перекиси водорода (3-5 минут). Устойчив к ультрафиолетовому облучению, ионизирующей радиации и замораживанию при минус 70°С. Имеются данные о возможности возбудителя сохраняться во внешней среде в течение нескольких дней в высушенном состоянии, особенно в крови и сперме.

Эпидемиология.

ВИЧ-1 встречается повсеместно, ВИЧ-2 инфекция распространена преимущественно в странах Западной Африки.

Источник ВИЧ-инфекции – человек: больной или вирусоноситель. Вирус иммунодефицита человека обнаруживается во всех биологических жидкостях: крови, лимфе, вагинальном секрете, в слюне, слезах, секрете потовых желез, в грудном молоке, в сперме, менстуальных выделениях, спинно-мозговой жидкости, моче, бронхиальной жидкости. Для заражения важна концентрация вируса. Достаточную для заражения долю инфекта имеют кровь, сперма, вагинальный секрет. Важным фактором, влияющим на заразность, имеет стадия болезни. Инфицированный содержит в крови высокую дозу вируса в раннюю стадию и в стадию СПИДа.

Возможны естественные и искусственные механизмы передачи возбудителя. К естественным механизмам передачи относится половой и вертикальный. Более опасным является гомосексуальный акт. Если гомосексуалист, больной ВИЧ-инфекцией, имеет контакт с 10 женщинами, то заражает 2-х. Если он имеет взаимоотношения с 10 пассивными гомосексуалистами, то заражает всех. Слизистая прямой кишки более чувствительна и легче травмируется, а гомосексуальный акт более травматичен, к тому же, хромафинные клетки прямой кишки имеют рецепторы CD4, которые ориентированы на gp-120. Одномоментно с этим у пассивных гомосексуалистов всегда снижен иммунитет (для расслабления жома они используют препараты, угнетающие иммунитет, кроме того сперма для мужского организма, введенная per rectum, обладает иммунодепрессивным действием). При гетеросексуальных контактах больший риск заражения у женщин, что объясняется более высокой концентрацией вируса в сперме.

Вертикальный механизм заражения – от инфицированной матери будущему ребенку вирус передается разными путями: трансплацентарно, восходящим путем, интранатально. Доказано, что инфицированная мать, не получающая антиретровирусную терапию, в 50% случаев может родить инфицированного ребенка. Беременные обследуются на ВИЧ-инфекцию по добровольному согласию. Всем ВИЧ-инфицированным беременным назначается антиретровирусная терапия для лечения ВИЧ-инфекции у женщины и максимальной супрессии вируса для снижения риска перинатальной передачи ВИЧ. Риск инфицирования плода при этом значительно снижается (до 20 %). Приказ МОЗ Украины № 551 от 12. 07. 2010 г. «Про затвердження клінічного протоколу антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків».

Ребенок может заразиться при кормлении грудью, так как в материнском молоке инфицированной женщины содержится вирус.

Описаны случаи заражения женщин от инфицированных детей при кормлении грудью, когда фактором передачи была кровь из повреждений в полости рта ребенка, а входными воротами – трещины околососковой области у матери.

Искусственный (артифициальный) механизм передачи возможен:

· при переливании крови и ее компонентов, содержащих ВИЧ, причем опасность могут представлять бессимптомные доноры носители ВИЧ: в 250 мл крови, взятой у таких носителей, содержится 15 000 копий инфицирующих доз вируса;

· при парентеральных манипуляциях, если они производятся без смены шприцев и тем более - игл (особую группу риска поэтому представляют инъекционные наркоманы). В большинстве стран Азии и Европы инфекцию распространяют именно инъекционные наркоманы;

· при трансплантации инфицированных органов.

Восприимчивость к ВИЧ всеобщая.

Патогенез.

ВИЧ может проникать только в те клетки, которые имеют рецепторы к нему. Рецептором является антигенный комплекс CD4. Данный рецептор, антиген CD4 имеется на мембранах Хелперов, макрофагов, моноцитов, клеток нейроглии и других клеток. Поэтому вирус может поражать: макрофаги, клетки олигодендроглии и астроциты мозга, тимус, костный мозг, эндотелиоциты сосудов, лимфатические узлы, макрофаги альвеол (легкие), клетки Лангерганса (кожу), клетки шейки матки, хромафинные клетки кишечника и другие клетки. Когда ВИЧ 1 оказывается близко к клеткам, имеющим рецептор CD4, белок оболочки gp-120 связывается с рецептором CD4. В результате обнажается трансмембранный вирусный белок gp-41, который одним концом внедряется в клеточную мембрану пораженной клетки, что приводит к слиянию мембран клетки и вируса.

Вирус, проникнув в клетку, ведет себя по-разному в зависимости от типа пораженной клетки и уровня ее активности. В макрофагах, их предшественниках моноцитах, вирус размножается постоянно, но медленно, не убивая клетку, а влияя на ее функционирование. В результате прямого действия ВИЧ на макрофаги снижается их хемотаксис и бактерицидная активность, ухудшается презентация антигена Т- и В-клеткам. В связи с тем, что макрофаги и моноциты не гибнут после инфицирования ВИЧ – они являются основным резервуаром сохранения вируса и переносят вирус в разные органы, прежде всего в головной мозг.

При проникновении ВИЧ в ЦНС (центральную нервную систему) он поражает нервные клетки и клетки нейроглии. Вирус оказывает прямое цитопатическое действие на инфицированные им клетки нервной системы, поражает эндотелиальные клетки сосудистых сплетений мозга и эпендимы желудочков с развитием вирус-индуцированного васкулита, снижает продукцию нейропептидов – гормонов эпифизарно-гипоталамического комплекса. Не менее 5% больных ВИЧ-инфекцией погибают от ВИЧ-деменции задолго до развития иммунодефицита. При вскрытии больных, погибших от ВИЧ инфекции, единственно в НС, в отличие от всех других внутренних органов, находят морфологические признаки, специфичные для этого заболевания. Все изменения во всех внутренних органах, за исключением НС, как макро, так и микроскопические, обусловлены либо оппуртонистическими инфекциями, либо развившимися опухолями.

Больше всего рецепторов CD4 имеют Т-хелперы (ТХ). Вирус, попав в Т-хелпер, под действием цитоплазмотических протеаз как бы раздевается путем точечного протеолиза. Из сердцевины вируса освобождается вирусная РНК. Затем, благодаря наличию обратной транскриптазы происходит последовательный синтез однонитчатой РНК вируса, затем синтез второй цепи ДНК, в результате чего образуется двунитчатая ДНК, т.е. создается ДНК-код. ДНК-код внедряется в геном Хелпера, встраивается в хромосомную ДНК Хелпера и в таком виде провирус будет воспроизводиться вместе с собственными генами лимфоцита при делении его и передаваться следующим поколениям лимфоцитов. Произошла интеграция и ВИЧ в стадии провируса в геноме инфицированной клетки, подобно другим возбудителям медленных вирусных инфекций, будет сохраняться длительное время, не вызывая клинических симптомов болезни, пока не наступит активация этой клетки.

Система иммунитета складывается из неспецифического и специфического. К естественной защите относятся нормальные киллеры (NK), макрофаги, интерферон.

Целенаправленную борьбу с конкретным антигеном осуществляют специфические факторы иммунитета: цитотоксические лимфоциты (активированные Т-киллеры), специфические антитела. При проникновении какого-либо антигена (вирус, бактерии) в организм человека макрофаги захватывают данный антиген, перерабатывают его на отдельные фрагменты и презентуют Т- и В-клеткам. Т-хелперы имеют две субпопуляции: ТХ 1 и ТХ 2.

ТХ 1 типа отвечают за специфический клеточный иммунный ответ. При активации они продуцируют ИЛ-2 и гамма-интерферон (γ-ИФН), которые активируют деятельность CD8 лимфоцитов, распознающих и уничтожающих инфицированные клетки.

ТХ 2 типа ответственны за выработку специфических для данного антигена антител. ТХ 2 типа секретируют интерлейкины, под действием которых В-лимфоциты проходят активацию, дифференциацию, пролиферацию и только тогда плазматические клетки будут продуцировать специфические антитела к антигенам, которые в данный момент проникли в организм человека (схема 1).

		ИЛ 1

				распознавание антигена
				активация

Схема 1. Схема иммунного ответа

В организме здорового человека существует строго определенное соотношение между количеством CD4 лимфоцитов и CD8 лимфоцитов. Индекс CD4+/CD8+ равен 1,5-1,7. При ВИЧ-инфекции наблюдается снижение данного индекса.

Иммунодефицит при ВИЧ-инфекции развивается во-первых, в результате активации провируса. При активации инфицированных Хелперов следует и активация провируса. В активной клетке происходит реверсия вирусной ДНК в РНК и начинается синтез копий РНК. Этот процесс во многом обусловливает протеаза вируса. Чем активнее функционирует инфицированный Хелпер, тем активней идет в нем размножение вируса. Активирующими факторами могут выступать различные антигены, цитокины, трансактиваторы и другие факторы. Процесс репликации вируса может протекать стремительно: за 5 минут в одном инфицированном Хелпере может образоваться до 5 тыс. вирусных частиц. За сутки может формироваться до 1 млрд вирусных частиц. Репликация вируса значительна и сопровождается гибелью зараженных Хелперов. Этот процесс, называемый еще апоптозом, один из основных феноменов цитопатического действия ВИЧ. Из вирусоносителя человек превращается в больного ВИЧ-инфекцией.

Активная репликация вируса способствует накоплению значительного количества мутантных вариантов, которые, в свою очередь, помогают ускользать возбудителю из-под иммунного надзора. ВИЧ имеет повышенную способность к мутациям, поскольку у него отсутствуют специальные механизмы корректировки генетических ошибок.

Активация вируса может идти и под влиянием гена «tat». Ген «tat» имеют цитомегаловирус, вирус гепатита В и всегда ген «tat», например, цитомегаловируса, может разбудить ген «tat» ВИЧ инфекции, и наоборот, ген «tat» ВИЧ активизирует ген «tat» цитомегаловируса. Ген «tat», таким образом, является трансактиватором, он усиливает репликацию ВИЧ.

Второй причиной иммунодефицита является образование синцития (рис. 2).

Рисунок 2. Образование синцития.

Синцитий – это множество ядер Хелперов, заключенных в одну клеточную мембрану. Клетки, зараженные ВИЧ 1, несут на своей мембране не только CD4, но и gр120. И вот один, пораженный ВИЧ Хелпер, обладает способностью присоединять к себе, как бы захватывать, сотни здоровых Хелперов. Синцитий функционально не активен, интерлейкинов не продуцирует и нежизнеспособен. Нужно отметить, что вирус, выделенный от вирусоносителя и больного ВИЧ, отличается по синцитиообразующей активности. У вирусоносителя вирус обладает слабой синцитиобразующей активностью, у больного – сильной синцитиобразующей активностью.

Третьей причиной иммунодефицита может быть развитие аутоиммунных реакций и гибель в результате этих реакций хелперов и других клеток, имеющих CD4 рецепторы.

Следующая причина. В период вирусемии в кровь попадают как полноценные вирусные частицы, так и фрагменты вируса, в том числе gp120, который, циркулируя в крови отдельно, соединяется с рецептором СD4 Хелперов. Хелпер, на оболочке которого имеются оболочечные антигены вируса, становится чужеродным-мишенью, на которую направлены силы как клеточного, так и гуморального иммунитета. Киллеры стремятся убить измененный хелпер, считая его чужим. Антитела к gр120 также стремятся к гибели данного Хелпера. К тому же, Хелпер, рецепторы которого задействованы (CD4 + gр120) не может участвовать в нормальном иммунном ответе, хотя клетка остается неинфицированной.

У больных в острую фазу ВИЧ-инфекции индекс CD4/CD8 уменьшается за счет увеличения количества CD8 лимфоцитов, хотя количество CD4 лимфоцитов не изменено. Считают, что CD8 лимфоциты предотвращают репликацию ВИЧ и длительная инфицированность без клинических проявлений обязана именно CD8 лимфоцитам, т.е. длительный латентный период может быть обусловлен специфичными к ВИЧ цитотоксическими лимфоцитами, подавляющими репликацию вируса.

Вследствие истощения популяции хелперов количество их снижается. При СПИДе индекс CD4/CD8 снижается до 0,5 и менее. Снижение количества и функциональной активности Т системы иммунитета является фактором риска возникновения опухолей и оппортунистических инфекций.

У ВИЧ-инфицированных постепенно увеличивается количество гамма-глобулинов. Гипергаммаглобулинемия – признак поликлональной активации В-лимфоцитов (gp120-неспецифический митоген). У больных ВИЧ-инфекцией появляетcя большое количество антител к несуществующим в настоящий момент антигенам. Все они относятся к иммуноглобулинам класса G, т.е. антителам к возбудителям, с которыми раньше встречался больной. Гиперпродукция антител спонтанная, нерегулируемая ведет к истощению иммунной системы.

Образование антител, особенно в период СПИД-ассоциированного комплекса, к новым антигенам нарушено и в терминальную стадию отсутствует. Нарушена выработка ТХ 2 интерлейкинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) и, как результат этого, плазматические клетки не синтезируют специфических иммуноглобулинов.

Дисфункция иммунной системы служит предпосылкой развития В-клеточной лимфомы. Больной беззащитен и погибает от оппортунистических инфекций. Таким образом, ведущим в патогенезе ВИЧ является поражение системы иммунитета с развитием приобретенной, вторичной иммунной недостаточности.

Поиск по сайту: