Наиболее частые проявления нарушений обмена пуринов - гиперурикемия и подагра

Конечный продукт распада пуриновых нуклеотидов мочевая кислота характеризуется низкой растворимостью в воде, ее натриевая соль отличается более высокой растворимостью. Форма, в которой мочевая кислота находится в биологических жидкостях (кровь, моча, спиномозговая жидкость), зависит от рН этой жидкости. Величина рК для протона N9 составляет 5,75, а для протона N-l—10,3. Это означает, что в физиологических условиях, т е. при нормальном рН физиологических жидкостей, можно обнаружить как саму мочевую кислоту, так и ее мононатриевую соль (урат натрия). В жидкостяхс рН ниже 5,75 основной молекулярной формой является мочевая кислота. При рН 5,75 кислота и ее соль присутствуют в эквимолярных количествах. При рН выше 5,75 доминирующая форма - натриевая соль мочевой кислоты.

Нарушения пуринового обмена включают гиперурикемию, гипоурикемию и болезни иммунодефи­цита.

Очень высокая концентрация мочевой кислоты в крови ведет к довольно распространенной группе болезней, называемых подагрой. Частота подагры зависит от страны и составляет около 3/1000. Подагра - группа патологических состояний, связанных с заметно повышенными уровнями урата в крови (в норме 3-7 мг/100 мл). Гиперурикемия не всегда проявляется какими-либо симптомами но, у некоторых людей, способствует осаждению кристаллов урата натрия в суставах и тканях. В дополнение к выраженной боли сопровождающей обострение, повторные приступы приводят к деструкции тканей и тяжелых артритоподобных нарушений. Термин подагра должен быть ограничен гиперурикемией с присутствием таких подагрических отложений.

Ниже приводится таблица, указывающая на возможные причины нарушения обмена пуриновых нуклеотидов

Причинамиповышения могут быть нарушения функции трех основных ферментов обмена пуринов рис

Рис.9-25.Основные ферменты метаболизма пуринов, нарушение функции которых ведет к повышению уровня мочевой кислоты.

ФРПФ амидотрансферазы - Дефекты в структуре ФРПФ амидотрансферазы могут приводить к потере чувствительности к торможению по типу обратной связи пуриновыми нуклеотидами, что приводит к повышенному синтезу пуриновых нуклеотидов, мочевой кислоты, и развитию подагры.

Гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ). ГГФРТ обеспечивает повторное использование пуринов (для аденинa –аденин фосфорибозилтрансфераза АФРТ). Отношения между дефектом этого фермента и подагрой неясны. Это может быть связано с тем, что субстратом ГГФРТ является ФРПФ. Активность фермента у больных подагрой значительно снижена. Полное отсутствие активности фермента обнаруживается у больных синдромом Леша-Найхана.

Подагра может также быть вызвана нарушениями выделения мочевой кислоты (связанными с неспособностью почечных канальцев выделить мочевую кислоту).

У больных со злокачественными опухолями подагра может возникнуть в результате химиотерапии, при которой происходит гибель клеток, что приводит к повышению образования пуринов за счет нуклеиновых кислот гибнущих клеток

О величине растворимого уратного пула можно судить по содержанию урата натрия в сыворотке крови. Когда этот показатель превышает растворимость урата натрия в сыворотке (гиперурикемия), образуются кристаллы. Содержание урата натрия в сыворотке крови при 37°С составляет 2—6 мг%. Кристаллы могут отлагаться в мягких тканях, осо­бенно в суставах или вокруг них. Эти отложения уратов называются «узлами». Накопление кристаллов урата натрия в тканях, их фагоцитоз полиморфно-ядерными лейкоцитами в суставной щели могут вы­зывать резкую воспалительную реакцию— острый подагрический артрит. Хронический подагрический артрит приводит к деформации сустава.

В водных растворах мочевая кислота (протонированная форма урата) в семнадцать раз менее ра­створима, чем ее натриевая соль. Моча при рН 5 ста­новится насыщенной уратами при концентрации 15 мг%. Поскольку рН мочи здоровых людей в норме ниже рК мочевой кислоты (5,75), ураты в моче представлены в основном мочевой кислотой. Если рН мочи достигает 7, то в ней может раство­риться 150—200 мг уратов на 100 мл.

Мочевая кислота становится основной формой уратов при рН мочи ниже рН 5,75. Такое значение рН характерно для дистальных канальцев и собирательных трубочек почек. Если кристаллы этого конечного продукта катаболизма пуринов образуются в системе выведения мочи, т.e. в зоне, проксимальной от области закисления мочи, это будут кристаллы урата натрия; в самой же области закисления окажу­тся кристаллы мочевой кислоты. Поэтому большин­ство камней, образующихся в мочевыводящих путях, состоят из мочевой кислоты. Интенсивность образования камней мочевой кислоты можно в зна­чительной мере уменьшить, смещая рН мочи в щелочном направлении (при этом будет доминировать более растворимая форма—урат натрия).

Игольчатые кристаллы урата натрия характери­зуются отрицательным двойным лучепреломлением (они оптически анизотропны) и потому могут быть идентифицированы с помощью поляризационного микроскопа. Если в синовиальной или суставной жидкости обнаруживаются полиморфноядерные лейкоциты, содержащие кристаллы, окрашенные в желтый цвет при ориентации их длинной оси па­раллельно направлению поляризованного света и в голубой—при перпендикулярной ориентации, то это кристаллы урата натрия. Однако следует отметить, что в синовиальной жид­кости присутствуют также кристаллы пирофосфата кальция, которые характеризуются положительным двойным лучепреломлением; они могут вызывать синдром, получивший название «псевдоподагры».

Синдром Леша—Найхана (полное отсутствие ГГФРТ) наследуется как сцепленный с X-хромосомой рецессивный признак. Болезнь характеризуется корковым параличом, сопровождающимся хореоатетозом, судоргами, стремлением к члено-вредительству и тяжелой гиперурикемией. В моче наблюдается образование камней мочевой кислоты. Матери больных детей гетерозиготны и мозаичны в отношении ГГФРТазной недостаточности, у них часто обнаруживается гиперурикемия, но без неврологических симптомов. Частичная недостаточность ГГФРТазы, вызванная мутациями соответствующего гена, встречается и у мужчин. Для таких больных характерна тажелая гиперурикемия, не сопровождающаяся существенными неврологическимими нарушениями

Избыточное образование пуринов у пациентов с недостаточностью ГГФРТ связано с увеличенной внутриклеточной концентрацией ФРПФ, что, по-видимому, является результатом уменьшения потребления ФРПФ на. пути регенерации пуриновых нуклеотидов. Биохимическая основа некрологических отклонений при синдроме Леша—Найхана неизвестна.

Избыточное образование пуринов и гиперурикемия при болезни Гирке —явление вторичное. Оно обусловлено повышением активности гексозомоно-фосфатного шунта и увеличением образования рибозо-5-фосфата, из которого синтезируетися ФРПФ.

Для больных с недостаточностыо глюкозо--6-фосфатазы характерен хронический молочнокислый ацидоз, приводящий к повышению порога секреции уратов почками, что способствует накопле­нию уратов в организме.

Все известные дефекты ферментных систем (за исключением глюкозо-6-фосфатазной недостаточности, для которой соответствующих данных не получено приводит к повышению внутриклеточной концентрации ФРПФ). Избыточная продукция пуринов при глюкозо--б-фосфатазной недостаточности, вероятно также обусловлена этим обстоятельством. Вполне возможно, что и другие нарушения обмена пуринов, приводящие к гиперурикемии, в конечном счете связаны с повышением внутриклеточного уровня ФРПФ.

Гипоурикемия обусловлена либо усилением экскреции либо снижением скорости образования уратов. У человека она связана чаще всего с нарушением реабсорбции мочевой кислоты из клубочкового фильтрата, что может приводить к выделению уратов и мочевой кислоты в количествах, которые является неадекватно большим отношению к содержанию уратов в плазме.

Недостаточность ксантиноксидазы, вызванная либо генетнческим дефектом, либо тяжелым пораже­нием печени, приводит к гипоурикемии и увеличе­ние экскреции оксипуринов — гипоксантина и ксантина. При тяжелой недостаточности ксантиноксидазы у пациентов часто развивается ксантннурия и образование ксантиновых камней.

В последние годы описаны два иммунодефицит ных заболевания, связанные с недостаточностью ферментов катаболизма пуринов. С недостаточно­стью аденозиндезаминазы связано тяжелое иммунодефицитное заболевание, npи котором снижается ко­личество и нарушается функция как тимусных лимфоцитов (Т-клеток), так и лимфоцитов костного мозга (В-клеток). С недостаточностью пурнннуклео зид-фосфорилазы связана более легкая форма имму­нодефицита. при которой функции В-лимфоцитов остаются нормальными, но сильно нарушены функ­ции Т-лимфоцитов. Оба заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Метаболические нарушения при рассмотренных иммунных дисфунк­циях связаны с накоплением дезоксирибонуклеотидтрифосфатов (дГТФ и дАТФ). которые аллостерически ингибируют рибонуклеотидредуктазу, что, в свою очередь, приводит к снижению содержания в Т-лимфоцитах пула предшественников синтеза ДНК, главным образом dЦТФ. Пуринодефицитные состояния у человека встречаются редко. Часто они бывают связаны с недостатком фолиевой кислоты, вероятно, витамина В₁₂, что приводит к снижению синтеза производных фолата.

У больных со злокачественными опухолями подагра может возникнуть как осложнение химиотерапии, вызывающей гибель клеток и, как следствие, повышение образования пуринов за счет нуклеиновых кислот гибнущих клеток.

В лечении подагры нашел широкое применение аллопуринол, химическое соединение структурно подобное гипоксантину. Это хороший ингибитор ксантиноксидазы. Его применение приводит к накоплению гипоксантина и ксантина, которые лучше растворимы в воде и легче выделяются, чем мочевая кислота.

Поиск по сайту: