ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ

ЛАМИВУДИН (Lamivudine, 3ТС)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Эпивир ( GlaxoSmithKline

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ (СОЦ)

- Формы выпуска и режимы дозирования

- Эпивир (3TC): таблетки по 150 мг и 300 мг; раствор 10 мг/мл (во флаконе 240 мл).

Режим дозирования: 150 мг х2 раза в сутки или 300 мг х1 раз в сутки. СОЦ: 403 долл. в

месяц

- Комбивир (AZT/3TC, 300/150 мг). Режим приема: 1 таблетка х2 раза в сутки. СОЦ:

874 долл. в месяц-

- Тризивир (AZT/3TC/ABC, 300/150/300 мг). Режим приема: 1 таблетка х2 раза в сутки.

СОЦ: 1416 долл. в месяц

- Эпзиком (3TC/ABC, 300/600 мг). Режим приема: 1 таблетка х1 раз в сутки. СОЦ:

944 долл. в месяц

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать независимо от приема пищи.

- Не назначать в комбинациях:

- 3TC/FTC

-TDF/3TC/ABC

-TDF/3TC/ddI

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Таблица режимы дозирования при почечной недостаточности.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации отсутствуют; вероятно, назначать стандартные дозы

ГЕПАТИТ B: стандартная доза — 100 мг/сут; при сочетанной инфекции ВИЧ и вирусом гепатита. В при наличии показаний к лечению гепатита В назначают полноценную схему ВААРТ независимо от количества лимфоцитов CD4, в которую включают ламивудин в дозе 300 мг/сут и еще один препарат, обладающий активностью против вируса гепатита В (например, TDF).

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-722-9294

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: нуклеозидный аналог, ингибитор обратной транскриптазы

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ

- ВИЧ-инфекция: в клинических стандартах DHHS 2008 года и практически во всех прочих клинических стандартах и руководствах по антиретровирусной терапии рекомендуется включать 3TC или FTC в состав любой начальной схемы терапии. Стандартная доза составляет 150 мг х2 раза в сутки или 300 мг х1 раз в сутки независимо от приема пищи. Ламиву дин входит в состав комбинированных препаратов Комбивир, Тризивир и Эпзиком, которые назначают из соображений удобства приема, а также снижения расходов на медицинские услуги для пациента.

- Гепатит В. Ламивудин является сильным ингибитором репликации вируса гепатита В

(N Eng J Med 2004; 350:1118). Активность препарата против ВГВ была доказана результа-

тами нескольких исследований с участием пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, в которых наблюдалось появление антител к HBeAg у 22–29% пациентов и снижение уровня ДНК ВГВ до неопределимого у 40–87% пациентов (JID 1999; 180:607; Hepatology 1999; 30:1302; CID 2001; 32:963; CID 2006; 43:904), а также улучшение состояния печени по результатам гистологического исследования (N Eng J Med 1998; 339:61). Мутации в локусе YMDD гена полимеразы ВГВ (YMDD-мутации) приводят к формированию резистентности к ламивудину у 15–20% пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ в первый год терапии и у 70–90% через 4 года от начала лечения (AIDS 2006; 20:863). Эти мутации приводятк вирусологической неудаче лечения гепатита В и, в некоторых случаях, к обострению гепатита (J Clin Virol 2002; 24:173; Lancet 1997; 349:20; CID 1999; 28:1032). Для предупреждения формирования резистентности необходимо включать в схему терапии второй препарат, обладающий активностью против вируса гепатита В. Причины развития обострения гепатита В у ВИЧ-инфицированных: 1) резистентность вируса гепатита В к 3TC; 2) прекращение приема 3TC (или FTC); 3) воспалительный синдром восстановления иммунной системы; 4) гепатотоксическое действие других антиретровирусных препаратов. Необходимо отметить, что, по мнению некоторых специалистов, для лечения пациентов с моноинфекцией вирусом гепатита В препаратами выбора являются тенофовир, энтекавир и интерферон (Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:1315). Рекомендации по лечению ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом.

- Лечение только ВИЧ-инфекции: не включать в схему антиретровирусной терапии

НИОТ, обладающие активностью в отношении ВГВ (TDF, FTC, 3TC).

- Лечение только вирусного гепатита В: рассмотреть возможность применения тел-

бивудина, адефовира или пегилированного интерферона, поскольку они не приводят

к появлению мутаций резистентности у ВИЧ.

- Лечение и ВИЧ-инфекции, и вирусного гепатита B: при наличии показаний к лече-

нию гепатита В у ВИЧ-инфицированного предпочтительно назначать полноценную

схему ВААРТ независимо от количества лимфоцитов CD4. Желательно включить в

схему ВААРТ комбинацию TDF/FTC (препарат Трувада) или TDF/3TC.

ПРЕИМУЩЕСТВА. сильное противовирусное действие против ВИЧ, хорошо переносится, прием препа рата не зависит от приема пищи, можно принимать 1 раз в сутки; есть комбинированные лекарственные формы с зидовудином (Комбивир), зидовудином/абакавиром (Тризивир) и абакавиром (Эпзиком), активен против вируса гепатита B. Мутация резистентности к ламивудину (M184V) повышает чувствительность к AZT, d4T и TDF, замедляет накопление МРАТ и может отчасти нивелировать вызываемую ими резистентность. Иногда только наличие мутации 184V позволяе снизить вирусную нагрузку у пациентов с полирезистентными штаммами ВИЧ. При продолжении приема 3TC (или FTC) после появления мутации резистентности 184V отмечается остаточная противовирусная активность, однако селекции других мутаций резистентности к НИОТ не происходит.

НЕДОСТАТКИ. Резистентность высокого уровня обеспечивается точечной мутацией (184V); применение для лечения вирусного гепатита B в качестве монотерапии (без одновременного назначения других препаратов, обладающих активностью против вируса гепатита B) с высокой вероятностью приведет к возникновению резистентности ВГВ к 3TC. Отмена препарата у пациентов с хроническим гепатитом B может вызвать обострение гепатита B.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Монотерапия ламивудином или прием ламивудина в составе вирусологически неэффективной схемы терапии приводят к быстрой селекции штаммов с мутацией М184V, которая обеспечивает резистентность высокого уровня к 3TC и FTC. У штаммов с мутацией 184V повышена чувствительность к AZT, d4T и TDF и умеренно снижена чувствительность к ABC и ddI (это снижение клинически незначимо в отсутствие других мутаций резистентности к НИОТ). Мутация 184V, по-видимому, приводит к снижению способности вируса к репликации, поэтому применение ламивудина у пациентов с полирезистентными штаммами ВИЧ приводит к снижению вирусной нагрузки в среднем на 0,5 log10 копий/мл (JID 2005; 192:1537), предположительно, за счет снижения жизнеспособности вируса (New Microbiol 2004; 27 Suppl 2:31; Expert Rev Anti Infect Ther 2004; 2:147). K65R и множественные МРАТ снижают активность 3TC в 3–9 раз. Комплекс мутаций Q151M и инсерция (вставка) T69 обеспечивают множественную резистентность вируса к НИОТ, в том числе к 3TC. Все вышеперечисленное в равной мере справедливо для FTC (JAIDS 2006; 43:567).

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Имеется обширный опыт применения 3TC в комбинации с AZT, TDF, d4T, ddI, который подтверждает наличие мощного противовирусного действия препарата, прекрасной краткосрочной и долгосрочной переносимости, но также раннее появление мутации резистентности М184V при недостаточном подавлении репликации вируса.

- В ходе клинического исследования ACTG 384 было обнаружено, что комбинация

AZT/3TC/EFV более эффективно снижает вирусную нагрузку и лучше переносится, чем

комбинация ddI/d4T/EFV (NEJM 2003; 349:2298).

- В исследовании Gilead 903 проводилось сравнение эффективности комбинаций

3TC/TDF/EFV и 3TC/d4T/EFV при применении в качестве схем начальной терапии. Результаты через 144 недели оказались похожими: в обеих группах вирусная нагрузка составила <50 копий/мл у 69–73% пациентов согласно ITT-анализу (М=Ж) (JAMA 2004; 292:194).

- В исследовании CNA 30024 проводилось сравнение эффективности схем ABC/3TC/EFV и AZT/3TC/EFV у 699 пациентов, ранее не получавших АРТ. Через 48 недель согласно ITT-анализу вирусная нагрузка была <50 копий/мл у 69% и 70% пациентов соответственно (CID 2004; 39:1038). Результаты этого исследования стали предпосылкой для создания комбинированного препарата Эпзиком.

- В ходе исследования ESS 30008 проводилось сравнение схем приема ABC/3TC два раза в сутки и один раз в сутки. В исследование были включены пациенты, получавшие ABC/3TC 2 раза в сутки в комбинации с ИП или ННИОТ, у которых на фоне терапии был достигнут достаточный уровень вирусологического ответа (NEJM 2004; 350:1850).

- Схемы, состоящие из трех НИОТ. В исследовании ACTG 5095 проводилось сравнение

схем AZT/3TC/ABC и EFV/3TC/AZT ± AB.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

- Биодоступность: 86%.

- Т1/2: 5–7 часов; из клетки: 18–22 часа.

- Проникновение в ЦНС: 13% (соотношение концентраций в СМЖ и плазме крови = 0,11). Уровень препарата в СМЖ превышает IC50, и было продемонстрировано исчезновение РНК ВИЧ из СМЖ на фоне терапии (Lancet 1998; 351:1547).

- Выведение: 71% принятой дозы выводится почками.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Опыт применения препарата более чем у 25 000 пациентов, получавших ламивудин по программе расширенного доступа к лечению, и более чем у 8000 участников клинических исследований свидетельствует о его минимальной токсичности (клинические стандарты DHHS от 3 ноября 2008 года). Нечастые осложнения включают головную боль, тошноту, диарею, боли в животе и бессонницу. Сравнение побочных реакций, развившихся у пациентов, которые получали 3TC/AZT (n=251), и у пациентов, получавших только AZT (n=230), в четырех исследованиях (А3001, А3002, В3001 и В3002), не выявило клинических или лабораторных отклонений, которые можно было бы объяснить только приемом 3TC. Сообщалось о случаях развития панкреатита при применении ламивудина у детей.

- Побочные эффекты, характерные для всех препаратов данного класса: в списке

общих побочных эффектов препаратов класса НИОТ указывают лактацидоз и жировую

дистрофию печени, хотя маловероятно, что эти побочные эффекты связаны именно с приемом 3TC (CID 2002; 34:838).

- Гепатит В: у ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом В отмена 3TC может привести к молниеносному обострению гепатита с повышением уровня ДНК ВГВ и повышением активности АЛТ (предостережение FDA в черной рамке). У ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом В необходимо в течение нескольких месяцев после прекращения приема 3TC тщательно следить за показателями функции печени и проявлять настороженность в отношении клинических проявлений гепатита. Восстановление иммунной системы и развитие резистентности к вирусу гепатита B также могут вызвать обострение гепатита B.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: 1) лактацидоз; 2) печеночная недостаточность у больных хроническим вирусным гепатитом В при восстановлении иммунной системы, возникновении резистентности вируса гепатита В к ламивудину или при прекращении приема любого АРВ препарата, обладающего активностью в отношении ВГВ (TDF, 3TC, FTC).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: ТМП-СМК (160/800 мг х1 раз в сутки) повышает уровни ламивудина, однако, учитывая профиль безопасности ламивудина, коррекция дозы не требуется.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на грызунах препарат не оказывал канцерогенного или тератогенного эффекта; исследование проникновения через плаценту у человека установило, что соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери составляет 1,0. Исследования с участием беременных показали хорошую переносимость ламивудина; также было установлено, что фармакокинетические свойства препарата во время беременности практически не изменяются (MMWR 1998; 47[RR-2]:6). Препарат широко используется во время беременности, безопасность его применения уста новлена, также установлена его эффективность в отношении профилактики перинатальной передачи ВИЧ при применении в комбинации с зидовудином (Lancet 2002; 359:1178). По данным Регистра случаев приема АРВ препаратов во время беременности, частота пороков развития среди ново-рожденных, чьи матери получали ламивудин во время беременности, составила 2,7% (57 случаев пороков развития на 2076 случаев приема ламивудина во время беременности). Среди новорожденных, чьи матери не получали аности, этот показатель был выше и составлял 3,1% (данные сайта www.apregistry.com на 1 марта 2008 года). Согласно клиническим стандартам DHHS, AZT/3TC является предпочтительной базовой комбинацией НИОТ в составе схемы ВААРТ для лечения ВИЧ-инфекции у беременных (клинические стандарты DHHS, июль 2008 г.).

ЛЕЙКОВОРИН (Leucovorin) [Фолиевая кислота (Folinic Acid)]

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: непатентованное

Поиск по сайту: