 |
АвтоАвтоматизацияАрхитектураАстрономияАудитБиологияБухгалтерияВоенное делоГенетикаГеографияГеологияГосударствоДомДругоеЖурналистика и СМИИзобретательствоИностранные языкиИнформатикаИскусствоИсторияКомпьютерыКулинарияКультураЛексикологияЛитератураЛогикаМаркетингМатематикаМашиностроениеМедицинаМенеджментМеталлы и СваркаМеханикаМузыкаНаселениеОбразованиеОхрана безопасности жизниОхрана ТрудаПедагогикаПолитикаПравоПриборостроениеПрограммированиеПроизводствоПромышленностьПсихологияРадиоРегилияСвязьСоциологияСпортСтандартизацияСтроительствоТехнологииТорговляТуризмФизикаФизиологияФилософияФинансыХимияХозяйствоЦеннообразованиеЧерчениеЭкологияЭконометрикаЭкономикаЭлектроникаЮриспунденкция
Белки острой фазы (С-реактивный протеин и маннансвязывающий лектин)
1) СРП относится к семейству пентраксинов. Пентраксинами называют белки, сформированные из 5 одинаковых субъединиц. СРП имеет химическое сродство к фосфорилхолину. Последний входит в состав клеточных стенок ряда бактерий и одноклеточных грибов, поэтому способен связывать их. Фосфорилхолин, входящий в состав фосфолипидов мембран клеток млекопитающих, находится в такой форме, с которой СРП не связывается.
Связавши бактерии, СРП осуществляет два действия:
1- опсонизирует бактерии для фагоцитоза,
2- активирует каскад комплемента, т.к.связывает компонент Clq — первый инициирующий компонент классического пути активации комплемента. Таким образом, не будучи иммуноглобулином, по разрушающим микробную клетку эффекторным механизмам СРП действует по типу антител. Однако это подобие весьма ограничено.
2) МСЛ — кальцийзависимый сахарсвязывающий протеин (лектинами по определению называют именно белки, способные с высокой аффинностью связывать углеводы). МСЛ относят к семейству каллектинов. Этот белок связывает остатки маннозы, которые экспонированы на поверхности многих микробных клеток, но экранированы, если присутствуют, в поверхностных углеводах клеток млекопитающих.
- МСЛ опсонизирует микробные клетки для фагоцитоза моноцитами,
- МСЛ похож на Clq, имеет способность активировать протеазы, производящие активационное расщепление С4 и С2, что инициирует каскад комплемента.
Это и называют лектиновым путем активации системы комплемента.(3)
Кроме МСЛ, к семейству коллектинов принадлежат сурфактантные протеины легких (surfactant proteins A, D). Эти протеины, вероятно, имеют существенное значение в опсонизации такого легочного патогена, как Pneumocystis carinii.
В крови здорового организма СРП и МСЛ мало. Определимые количества этих белков появляются в крови при тяжелых системных воспалительных процессах, поэтому их называют белками острой фазы. Эти белки синтезируются в печени в аварийном режиме по сигналу, подаваемому цитокинами — TNF, IL-1, IL-6. (в течение первых 2 дней развития острого процесса)
В этот ранний период СРП и МСЛ связывают широкий спектр бактерий и «пытаются» опсонизировать их для фагоцитоза и/или лизировать с помощью комплемента.
Фагоцитоз
(!) Фагоцитоз — это особый процесс поглощения клеткой крупных макромолекулярных комплексов или корпускулярных структур. Фагоцитами являются всего два типа дифференцированных клеток — нейтрофилы и моноциты/макрофаги. Фагоцит обхватывает своей мембраной корпускулярный объект (бактериальные или собственные поврежденные клетки), заключает его в мембранную везикулу, которая оказывается внутри фагоцита. Такие везикулы называют фагосомами. Цель фагоцитоза — полное биохимическое расщепление до мелких метаболитов содержимого фагосомы. Для этого у фагоцита есть специальные ферменты.
Нейтрофилы циркулируют в периферической крови и составляют большую часть лейкоцитов крови — 60—70 %. В норме нейтрофилы не выходят из сосудов в периферические ткани, но они первыми «бросаются» (т.е. подвергаются экстравазации) в очаг воспаления.
Моноциты, напротив, являются «транспортной формой», в крови их 5—10 % от общего числа лейкоцитов. Их предназначение — стать и быть оседлыми макрофагами в периферических тканях. Макрофаги локализуются в рыхлой соединительной ткани, подстилающей все покровные ткани, а также в паренхиме органов и по ходукровеносных сосудов. Макрофаги печени называют купферовскими клетками (звездчатые ретикулоэндотелиоциты), макрофаги мозга — микроглией, макрофаги легких - альвеолярными и интерстициальными.
На доиммунном этапе защитных реакций распознающие возможности фагоцитов ограничены. И только иммунный механизм в виде синтеза антител «'приводит» к макрофагу доступное антителам разнообразие распознаваемых антигенов.
Известно 5 структур — рецепторов на клеточной мембране макрофагов, связывающих то, что макрофаг потенциально способен поглотить по механизму фагоцитоза.
Один из видов рецепторов - для «хвостов» (Fc-фрагментов) иммуноглобулинов класса G. Это как раз место сопряжения лимфоцитарного разнообразного по антигенам иммунитета с эволюционно более древним механизмом защиты — фагоцитозом.
Второй механизм сопряжения лимфоцитарного иммунитета с фагоцитами состоит в том, что на мембране фагоцитов есть молекулы — рецепторы для активных цитокинов, вырабатываемых иммунными лимфоцитами. Через них фагоцит воспринимает сигнал от лимфоцита, и в результате происходят существенные сдвиги во внутренней «энергетике» фагоцита. Через рецепторы к у-интерферону и к TNF макрофаг претерпевает сильную активацию внутренней «биохимической машины». Через рецептор для IL1 макрофаг,напротив, инактивируется.
Что происходит после того, как фагоцит поглотил объект извне в виде заключенного в мембрану пузырька — фагосомы?
Происходят по крайней мере три процесса: расщепление и поглощенного материала внутри фагоцита, продукция и секреция в межклеточное пространство литических ферментов и окислительных радикалов, продукция и секреция цитокинов.
Первый из них — расщепление того, что фагоцитировано до мелких продуктов метаболизма, которые клетка и вслед за ней организм способны вывести через природные системы выделения (почки и ЖКТ). Этот процесс идет по одинаковым биохимическим механизмам и в нейтрофилах, и в макрофагах. Для этого у фагоцитов есть специальный «аппарат» литических ферментов (кислых протеаз и гидролаз), заключенных в лизосомы; рН в лизосомах около 4. Мембрана фагосомы сливается с мембраной лизосомы, предоставляя лизосомным ферментам доступ к фагоцитированному веществу.
В гранулах нейтрофилов содержатся литические ферменты, которые активированный нейтрофил в очаге выбрасывает в межклеточное вещество. Это коллагеназа, катепсин G, желатиназа, эластаза, фосфолипаза А2. Кроме этого, у фагоцитов есть специальные системы ферментов, генерирующие образование свободных радикалов кислорода, а также перекиси водорода. Эти радикалы осуществляют деструктивные реакции применительно к фагоцитированному объекту. Но, кроме того, фагоцит секретирует их в окружающую межклеточную среду, где они оказывают травмирующее действие, в том числе и на собственные ткани.
Макрофаги и нейтрофилы, активированые микробными продуктами, начинают продуцировать цитокины и другие биологически активные медиаторы. Макрофаги продуцируют IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α, а также простагландины, лейкотриен В4), фактор, активирующий тромбоциты. Нейтрофилы продуцируют TNF-α и IL-12, а также хемокин IL-8. Кроме того, нейтрофилы вырабатывают LTB4 и PAF. Названные медиаторы из фагоцитов создают в очаге внедрения внешних субстанций доиммунное воспаление в барьерной ткани, которое обеспечивает активацию кровеносных сосудов, дендритных клеток и лимфоцитов, «подготавливающую» возможность развития лимфоцитарного иммунного ответа.
Только в макрофагах (в нейтрофилах — нет) происходят «плановое» образование внутри клеток комплексов из продуктов расщепления фагоцитированного вещества с собственными молекулами МНС-П и экспрессия этого комплекса на поверхность клетки с «целью» представления антигенов для распознавания Т-лимфоцитами. Таким образом, макрофаги, кроме того, осуществляют функции антигенпредставляющих клеток.
Без лимфоцитарного иммунитета защитные санирующие возможности фагоцитоза ограничены. Во-первых, узок спектр консервативных бактериальных продуктов, для которых на фагоцитах есть связывающие рецепторы. Во-вторых, фагоциты расходуются в конкретной защитной реакции, они не пролиферируют и им не дано «запоминать» патогена. Это уникальное свойство приобрели в эволюции только лимфоциты. В-третьих, реальные микроорганизмы земной биосферы эволюционировали (и продолжают эволюционировать) таким образом, что многие из них «не боятся» фагоцитов, а многие способны жить и размножаться именно в макрофагах. Это микобактерии, сальмонеллы, лейшмании, листерии, трипаносомы, легионеллы, криптококки, гистоплазмы, иерсинии, простейшие, риккетсии, вирусы, в том числе вирус иммунодефицита человека.
Поиск по сайту: