Смотри, что с нами делает химия и жизнь

Табачный куст накапливает у себя в листьях никотин во все не для того, чтобы сделать гадость человеку. Задача в том, чтобы сделать гадость насекомым. Никотин — это эффективный инсектицид, и именно поэтому мутации, произошедшие у предка табака и обеспечившие способность к синтезу никотина, закрепились в процессе естественного отбора: растения, ядовитые для насекомых-вредителей, живут лучше и дольше.

Для табака никотин — это оружие химической защиты.

Сегодня химическая промышленность уже разработала более действенные инсектициды, тем не менее в магазинах для садоводов до сих пор можно купить дешевую табачную пыль — отходы от производства сигарет. Из нее готовят отвар и опрыскивают им растения или просто поджигают кучку пыли внутри парника, в который пробрались вредные насекомые, чтобы они умерли от дыма. Я лично знакома с кустиком декоративного перца, который был спасен от нашествия тли с помощью половины пачки обычных сигарет. Владелец горшка с цветком купил и распотрошил сигареты, заварил табак в горячей воде, а потом два дня набирал эту гадость в рот и плевался на свой перец — до сих пор не понимаю, как он тогда не схватил острое никотиновое отравление за счет всасывания раствора в полости рта, не пытайтесь повторить этот опыт в домашних условиях. Но зато кустик благодаря самоотверженности хозяина выздоровел и процветает.

Никотин действует на нервно-мышечные синапсы насекомых. В нормальной ситуации нервная система насекомого отправляет сигнал на мышцу, из нервного окончания выделяется ацетилхолин, он воспринимается соответствующими рецепторами мышечного волокна, мышца сокращается, насекомое идет куда хочет. Если в организм насекомого проник никотин, то он действует на те же самые рецепторы, которые в норме воспринимают ацетилхолин, и возбуждает их слишком сильно. При этом начинаются неконтролируемые судороги, а при нарастании концентрации никотина насекомое погибает.

С человеком в принципе происходит то же самое. Но у нас немного другие ацетилхолиновые рецепторы, и поэтому на состояние мышц никотин практически не влияет. Он в основном действует на ацетилхолиновые рецепторы, расположенные в головном мозге, на мембранах нервных клеток.

Рецепторы к ацетилхолину есть во многих отделах мозга 9, но самое главное — их много в мезолимбической системе. Это такая сеть нейронов, которые решают, был ли ты хорошим мальчиком (или девочкой) в этом году. Если человек или животное делает что-нибудь правильное и полезное для выживания — например, ест или занимается сексом, — нейроны мезолимбической системы начинают выделять больше дофамина, и она вознаграждает владельца чувством удовольствия. Если человек давно не делал того, чего хочет мезолимбическая система, то уровень дофамина в ней снижается, и владельцу становится плохо. Ну и параллельно эти нейроны влияют на способность к концентрации внимания, обработке и запоминанию новой информации — ведь это тоже может быть полезно, чтобы находить пищу, сексуальных партнеров или еще что-нибудь ценное.

Мезолимбический тракт — это ключевой компонент системы вознаграждения в головном мозге. Вообще можно смело сказать, что возбуждение ацетилхолиновых рецепторов повышает активность системы вознаграждения в целом 10. Например, ацетилхолин может повышать активность и прилежащего ядра, и септальной области — эти две ча сти мозга спорят между собой за право называться «центром удовольствия» в научно-популярной литературе. Именно в септальную область крысам вживляли электроды в легендарном эксперименте 11 1954 года. Животные, обладавшие возможностью самостоятельно нажимать на педаль и получать электрический разряд, переставали есть, спать, интересоваться сексом, а только стимулировали и стимулировали свой искусственный кайф — самая увлеченная из крыс за двенадцатичасовой период наблюдений воспользовалась педалью более 7500 раз. Зато в прилежащее ядро сегодня вживляют электроды людям 12 — это самый радикальный из существующих способов борьбы с депрессией, и его рекомендуют тем, кому не помогает больше ничего вообще.

Наркотики действуют не так эффективно, как электроды, но по тому же принципу. Практически все психоактивные вещества так или иначе вмешиваются в работу системы вознаграждения и усиливают выброс дофамина в ней 13 — причем обычно сильнее, чем еда и секс. Соответственно, мозг становится уверен, что наркотик — это очень хорошо, принимать его непременно нужно, потому что ну не может же быть вредной штуковина, от которой растет уровень дофамина, в эволюции ничего такого не предусмотрено.

Ничего личного, примитивная биохимия. Есть нейроны системы вознаграждения, они способны выделять дофамин. На их мембранах есть рецепторы к ацетилхолину. Когда человек курит, в мозг проникает никотин, он связывается с ацетилхолиновыми рецепторами и возбуждает их. Нейроны в ответ на это начинают выделять больше дофамина. Человек счастлив и хорошо соображает.

Теоретически все это звучит замечательно: получается, что никотин должен улучшать память, помогать человеку концентрировать внимание и вызывать у него интенсивное чувство удовольствия. Более того, эксперименты на некурящих добровольцах, один раз получивших никотин (в виде пластыря 14 или жевательной резинки 15), показывают, что способность к концентрации действительно растет. Какое прекрасное вещество. С ним только одна проблема: в жизни это так не работает.

Живые существа вообще склонны реагировать не на модуль, а на градиент. Да, мозг очень доволен, когда уровень дофамина в системе вознаграждения растет. Но зато мозг немедленно начинает волноваться, если уровень дофамина снижается — пусть даже он в абсолютных числах все еще выше, чем был до первой сигареты, но тенденция неблагоприятная, как-то боязно. «Надо на всякий случай еще раз покурить», — намекает заботливый мозг своему хозяину. И если они приходят к согласию по этому вопросу, то система вознаграждения получает новую дозу дофамина, и мозг торжествует: «О, смотри-ка, помогло! Я запомню: сигареты — это ценный витальный ресурс!»

А дальше еще интереснее. Если человек начинает по стоянно подстегивать свою систему вознаграждения, то нейроны привыкают, что вещества, подобного ацетил-холину, в мозге теперь все время много, и начинают перестраивать свои ацетилхолиновые рецепторы в соответствии с этими новыми обстоятельствами 16. Здесь двойственный эффект. С одной стороны, при хроническом поступлении никотина снижается чувствительность ацетилхолиновых рецепторов — каждому из них теперь требуется больше времени, чтобы восстановиться после работы. С другой стороны, чтобы компенсировать это печальное событие, нейроны встраивают в свои мембраны больше ацетилхолиновых рецепторов, чувствительных к никотину. По мозгу мертвого человека всегда можно определить, курил он или нет, если подсчитать количество этих рецепторов. Так или иначе, результат от обоих молекулярных перестроек один и тот же: если поступление никотина теперь внезапно прекратится, то в ближайшие несколько недель, пока мозг не перестроится обратно, собственного ацетилхолина человеку будет не хватать не то что на чувство счастья, а вообще на поддержание более или менее приемлемого уровня работы мозга.

Именно поэтому нет более глупого и несчастного существа на свете, чем никотинзависимый человек, которому не дают покурить. Я знаю, я пробовала. Например, однажды мне не дали покурить перед регистрацией на самолет в израильском аэропорту Бен-Гурион. Из-за этого я выглядела настолько несчастной и напряженной, что бдительная служба безопасности мурыжила меня полтора часа — мои облик и поведение вполне позволяли предположить, что сразу же после посадки в самолет я твердо намерена выколоть пилоту глаз заколочкой. И это только на фоне часовой депривации. А уж те славные времена, когда я пробовала выживать без никотина по нескольку дней подряд, все мои друзья и возлюбленные, которых угораздило в этом поучаствовать, до сих пор вспоминают как самые страшные дни в своей жизни. Во время первой попытки бросить курить я как-то устроила мужу натуральную истерику в ответ на вопрос: «Ты же вроде не собиралась покупать дыню?» Ну в самом деле, стоило столько лет жить и работать, чтобы твоему мужу было жалко для тебя дыни, потому что он вообще считает тебя неудачником и иждивенцем, не заслуживающим даже самого обыкновенного фруктика, купленного на честно заработанные деньги! А на следующий год, во время второй попытки, со мной вообще произошла самая постыдная история в моей жизни. Мы с прекрасным юношей поехали на выходные в Питер, чтобы я развеялась. Пошли гулять в Петропавловскую крепость. И там у входа стоял негр в костюме рыцаря. Я хотела сказать своему спутнику: «Ой, смотри, рыцарь!» — но поскольку с ацетилхолином в мозге были в этот момент огромные проблемы, то что-то в речевых центрах перемкнуло — и вот я обнаружила себя, интеллигентную барышню из крупного современного мегаполиса в многонациональном государстве, кричащей на весь мост: «Ой, смотри, негр!»

«А вот я бросил легко!»

При любом разговоре о никотиновой зависимости обязательно находится человек, который утверждает, что эти мучения люди сами себе придумывают, потому что у них слабая воля и тонкая душевная организация — а вот он сам, мол, бросил очень легко. Я уверена, что озвучивание подобных идей вредно для общества. Дело не в том, что человек врет, — он просто выдает собственную удачную комбинацию генов за всеобщую закономерность. Вообще вся антитабачная пропаганда капитально недооценивает силу зависимости, — во-первых, потому что эти тексты обычно пишут некурящие, во-вторых, потому что говорить о силе зависимости кажется неправильным — вдруг это деморализует курильщиков и они не захотят бросать.

Так вот. Большинство курильщиков бросили бы, если бы могли. Рассуждениями о том, что бросить легко, общество только деморализует тех, для кого это сложно, — они не понимают, что оказались в примитивной биохимической ловушке, они начинают считать, что это именно у них действительно проблемы с силой воли. Осознание этого факта вызывает дополнительный стресс, а лучшее средство против стресса для курильщика — это привычная активация выброса дофамина в системе вознаграждения.

Но проблема не в курильщиках. Проблема в некурящих. В тех, кто на вечеринке берет сигарету попробовать. А потом делает так еще раз. А через месяц покупает свою пачку, чтобы курить каждую пятницу. Дальше решает, что, раз уж девственность легких все равно утрачена, то можно курить и каждый день — по одной сигарете перед сном. О, а после еды, оказывается, тоже очень приятно. А уж с утра как здорово помогает проснуться! Но зависимости никакой нет, что вы, человек ведь очень легко воздерживается от сигарет во время поездок к бабушке. Человеку просто нравится курить, но он может бросить в любой момент. Ну, до тех пор, пока через несколько месяцев он не обнаружит, что не курить в гостях у бабушки уже совершенно невозможно.

Никотиновая зависимость превращает поездку к бабушке в испытание на прочность.

Я уверена, что ни один эпизодический курильщик не планирует, что вот эта бодяга на всю оставшуюся жизнь. Но, поскольку тяжесть привыкания недооценивается, каждый человек довольно долго думает, что с ним этого не случится. Для того чтобы воздержаться от героина, большинству людей осторожности хватает, потому что все предупреждены, что потом не слезть. Для того чтобы ни разу не попробовать курить, осторожности не хватает практически никому — и дальше все зависит от везения.

Везение в свою очередь зависит от целой кучи факторов — и от внешней среды, и от личных предпочтений, и от генетических особенностей. Для того чтобы оценить степень влияния врожденных особенностей на любое поведение, генетики используют близнецовый метод. Смысл в том, что близнецы бывают двух типов. Монозиготные, или однояйцевые, близнецы рождаются в том случае, если оплодотворенная яйцеклетка делится на две клетки, каждая из которых дает начало зародышу. Такие близнецы генетически абсолютно идентичны друг другу, по сути, это естественное клонирование человека. Дизиготные близнецы образуются из двух разных яйцеклеток, оплодотворенных двумя разными сперматозоидами, так что генетического сходства между ними не больше, чем между любыми другими братьями и сестрами. При этом любые близнецы рождаются одновременно и воспитываются примерно одинаково, так что средовые влияния у них очень похожи. Соответственно, исследователи, желающие определить вклад генетических факторов, набирают большие, статистически значимые группы монозиготных и дизиготных близнецов и смотрят, есть ли какая-то разница между этими группами. Если монозиготные близнецы проявляют намного больше сходства друг с другом, чем дизиготные, то это означает, что признак в значительной степени зависит от генов (так бывает со структурой и цветом волос). Если принципиальной разницы между монозиготными и дизиготными близнецами нет, то гены на исследуемый признак практически не влияют и он формируется в основном под влиянием среды (так бывает с выбором прически). Если дизиготные близнецы похожи друг на друга больше, чем монозиготные, то этот результат противоречит здравому смыслу и означает, что в исследовании допущены грубые ошибки. Обработав наблюдения по многим парам близнецов, рассчитывают коэффициент наследуемости характеристики. Результаты таких исследований говорят, что вклад генов в интенсивность никотиновой зависимости — порядка 60 % для мужчин и 45 % для женщин. При этом для некоторых аспектов, например для частоты курения, вклад генотипа еще больше — до 80 %.

Близнецы помогают ученым исследовать проблему курения.

Очевидно, что на отношения человека и табака влияет не какой-то один ген, а много разных. В принципе от генов может зависеть и интерес к новым рискованным экспериментам, и восприятие запаха табачного дыма как более или менее приятного. Но дальше вообще начинается сплошная молекулярная биология. Никотин попадает из легких в кровь — на это могут влиять особенности дыхания и строение барьера между альвеолами и капиллярами. Потом он воздействует на периферические ацетилхолиновые рецепторы — и у кого-то это может вызвать неприятные физические ощущения, которые оградят человека от дальнейших экспериментов. Дальше никотин должен проникнуть из крови в мозг, преодолев защитный гематоэнцефалический барьер — индивидуальные настройки этого фильтра повлияют на объем дозы никотина, полученной мозгом после выкуривания одной сигареты. Ацетилхолиновые рецепторы могут реагировать на никотин более или менее интенсивно. Они могут быть по-разному распределены в мозге. Система вознаграждения может реагировать на никотин (как и на другие наркотики) слабее или сильнее. На падение концентрации никотина она тоже может реагировать с разной интенсивностью. И все это только вершина айсберга, есть еще целый ряд процессов, в которые так или иначе вмешивается никотин. Именно поэтому тесты на генетическую предрасположенность к никотиновой зависимости, которые любой желающий может уже сегодня пройти в лаборатории, в том числе и в России, пока не могут дать абсолютно точный индивидуальный прогноз типа «вы впадете в зависимость после двух пачек сигарет, выкуренных за одну неделю, а ломка при отказе от курения у вас будет продолжаться 17 дней». Пока врачи могут только приблизительно прикинуть, повышен ли или снижен будет уровень зависимости по сравнению с другими людьми. В современных коммерческих тестах часто проверяют всего лишь один-единственный ген — тот, для которого связь с никотиновой зависимостью твердо доказана и хорошо изучена.

Этот ген называется CHRNA3. Он определяет строение альфа-3 субъединицы, одного из белков в составе никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. В гене есть участок rs1051730, в котором у людей часто встречается мутация — замена одной из букв генетического кода (в норме на этом месте должен стоять цитозин, а при мутации он меняется на тимин). Этой замене посвящены сотни исследований, проведенных на десятках тысяч участников, и везде обнаруживается несомненная статистическая связь с интенсивностью никотиновой зависимости. Это крайне загадочно, потому что вообще-то данная конкретная нуклеотидная замена в этом участке не может повлиять на аминокислотную последовательность белка и, соответственно, на его структуру и работоспособность 17. Может быть, она как-то изменяет укладку РНК, делая само производство белков менее эффективным. А возможно, эту нуклеотидную замену просто случайно обнаружили первой, а на самом деле она ассоциирована с какой-то другой мутацией, все же меняющей активность рецептора (если предыдущие несколько предложений прозвучали чудовищно, но вы все-таки хотите разобраться, то напоминаю, что в конце книги есть биологическая шпаргалка). А что касается гена CHRNA3, то его в любом случае продолжают изучать, потому что статистическая связь его мутаций и зависимости ни у кого не вызывает сомнений.

В 2012 году ученые из университета Копенгагена опубликовали работу 18, в которой ген CHRNA3 был исследован аж у 57 657 человек (из них 34 592 человека когда-либо курили). Они установили, что среди жителей Дании 11 % обладают двумя мутантными копиями гена CHRNA3 (то есть унаследовали их и от матери, и от отца), 44 % — гетерозиготы, то есть носители одного мутантного и одного стандартного варианта, а остальные 45 % обладают двумя нормальными копиями гена. Выяснилось, что курение примерно с одинаковой частотой встречается во всех группах, но люди с мутациями в гене CHRNA3 выкуривали достоверно больше сигарет, а при попытках бросить курить нуждались в никотинзаместительной терапии чаще и дольше, чем люди с обычным генотипом. Они также чаще заболевали хронической обструктивной болезнью легких, равно как и раком легких, — впрочем, это, по-видимому, напрямую следует просто из более высокой интенсивности курения, потому что для некурящих связи между этим геном и заболеваниями легких не обнаруживается.

Кроме гена CHRNA3, который почему-то оказался самой модной темой для исследований, есть, конечно, и другие гены, ассоциированные с развитием никотиновой зависимости. Еще один фрагмент ацетилхолинового рецептора, субъединица альфа-5, кодируется, как легко догадаться, геном CHRNA5. В нем бывает мутация, при которой аминокислота № 398 в белке меняется: вместо аспарагиновой кислоты, присутствующей у всех животных, у некоторых людей в этом месте появляется аспарагин. Эта мутация, видимо, возникла в Европе, потому что там ее распространенность достигает 37 %, а у африканцев, азиатов и американских индейцев она практически не встречается 19. Эксперименты на клеточных культурах показали, что мутация ухудшает работу рецептора — а это может означать, что люди становятся особенно восприимчивы к возможности подстегнуть его работу с помощью никотина. И действительно, 43 % носителей этой мутации сообщают в опросах, что первая сигарета в жизни вызвала у них интенсивный кайф и душевный подъем 20. Среди курильщиков с обычным вариантом этого гена первая сигарета настолько понравилась только 10 %. Магнитно-резонансная томография тоже демонстрирует 21 различия между курильщиками с разными вариантами гена CHRNA5, причем мутация ассоциирована с меньшим всплеском возбуждения при виде фотографии курящего человека (возможно, сигареты действуют на курильщиков с мутацией не так сильно, и именно это побуждает их закуривать снова и снова?).

Есть еще несколько десятков генов, для которых установлена более или менее выраженная статистическая связь с курением 22. Кроме генов, кодирующих ацетилхолиновые рецепторы, в формирование зависимости вносят свой вклад гены ферментов, отвечающих за скорость переработки никотина, и множество генов, связанных с работой дофамина и серотонина в мозге. Многие из этих генов ассоциированы сразу с несколькими зависимостями, например алкогольной и никотиновой.

Очень упрощая и огрубляя, можно сказать, что в нашем мозге существуют метаболические пути, необходимые для того, чтобы испытывать чувство удовольствия. Если у человека они все работают хорошо, то ему, в общем, и не обязательно курить (хотя многие все равно начинают и подсаживаются). А вот зато если человек обладает какими-нибудь мутациями, снижающими способность его мозга к переживанию чувства удовольствия, то первая же случайная подростковая сигарета производит на него совершенно ошеломляющее впечатление, потому что подстегивает работу нужных рецепторов и активирует систему вознаграждения до невиданных высот. Этот опыт, естественно, хочется повторять снова и снова. Но, увы, при постоянном курении система так не работает, ведь чувствительность ацетилхолиновых рецепторов постепенно снижается. В итоге человек попадает в ужасный замкнутый круг, в котором он курит больше и больше, чтобы не быть несчастным, а рецепторы становятся все менее чувствительными к никотину (и к собственному ацетилхолину заодно), и приходится еще больше курить, и чувствительность еще снижается, и прекратить становится все труднее.

Поиск по сайту: