Иммунная защита от инфекционных агентов

Иммунная система в норме эффективно защищает организм от инфекций или позволяет минимализовать их последствия и ускорить выздоровление. Однако не все результаты иммунного ответа (ИО) на экзогенных возбудителей полезны для организма. ИО часто ведёт к невыигрышным для хозяина последствиям или оказывается неэффективным.

Прионы - малые белковые инфекционные частицы, устойчивые к инактивирующим воздействиям, которые модифицируют нуклеиновые кислоты (Прюзинер, 1982). Прионы устойчивы к кипячению, ультразвуку, УФ- и гамма-облучению и детергентам.

Откладывается амилоид в тканях головного мозга, особенно в больших полушариях и мозжечке, с их вакуолярной дегенерацией, атрофией и астроглиозом. Прионы вызывают спонгиозные трансмиссивные энцефалопатии: куру, БКЯ, семейную бессонницу. Характерен очень длительный инкубационный период с последующим быстрым прогрессированием (атаксией, миоклонусом, деменцией) и смертью.

!! Иммунная система абсолютно толерантна к прионам и не защищает от них, поэтому прионовые б-ни долго протекают бессимптомно. Очевидно, это связано с убиквитарностью нормальных гомологов прионового белка.

Вирусы. Различные формы эффективного ИО. Внедрение в слизистые и кожу => атакуются IgА и ИФН, при вирусемии возбуждают цитокиновый ответ и подвергаются действию циркулирующих Ig. Заражённые вирусом клетки экспрессир. вирусные АГ, на них действуют Т-кил, NK, АТ-зависимые К-клетки, комплемент и фагоциты.

Вирусные АГ распознают Тхелп и Ткил, ИФН способствуют появлению АГ-презентирующих молекул у заражённых клеток, которые до этого их не экспрессировали. Протективную роль при многих вирусных инфекциях играет распознавание и ответ со стороны Ткил. Циркулир. АТ повышают иммунитет при некоторых вирусных инфекциях (гепатиты, корь, краснуха), только если действуют до того, как вирус стал внутриклеточным АГ.

Гуморальный ответ при вирусных инфекциях иногда ведет к пагубному результату. Нейтрализация вирусов АТ-ми => появление персистирующей фракции вируса и иммунокомплексные (ИК) заболевания. Фагоцитоз комплексов вируса и АТ с фрагментами комплемента может инфицировать фагоциты или убрать с клеточной поверхности вирусные АГ, сделав заражённые клетки менее доступными для Ткил. Природа ведущего звена противовирусного иммунитета требует уничтожения не вирионов, а собственных клеток, содержащих вирусные или вирус-индуцированные АГ. Для проникновения в клетки вирусы используют клеточные рецепторы (вирус бешенства — ацетилхолиновый рецептор). ИО на белки вируса, которые он использует для проникновения в клетку, должен приводить к появлению аутоантиидиотипов, которые будут копировать вирусные эпитопы, взаимодействовать с рецепторами, и вызывать аутоиммунные рецепторные заболевания с блокадой или стимуляцией соответствующих рецепторов.

Вирусы м. б. поликлональными активаторами Лц, => неточная и избыточная работа иммунной системы.

Бактерии. Вначале неиммунологическое распознавании компонентов бактерий и неспецифические барьерные механизмы.

Бактериальные липополисахариды (ЛПС) активируют альтернативный путь комплемента.

ЛПС-чувствительные рецепторы макрофагов и эндотелия и рецепторы факторов комплемента после действия на них этих лигандов активируют сторожевую полисистему крови, фагоцитоз и выработку цитокинов острой фазы. Начинает формироваться лихорадка. Белки острой фазы (С-реактивный белок, лактоферрин и др.) оказывают бакт-цидное действие и ограничивают доступность ростовых факторов для бактерий.

Следующая «линия обороны» — ускоренные Т-независимые ИО на ЛПС, маннаны и жгутиковые АГ. Они способствуют раннему ограничению распространения инфекции и фагоцитозу патогенов.

Наконец, развивается специфический ИО.

Циркулирующие Ig могут обеспечивать такие формы антибактериальной защиты:

• Нейтрализацию токсинов, например, столбнячного;

• Инактивацию факторов вирулентности и распространения бактерий, например, гиалуронидаз;

• Блокаду бактериальных рецепторов ростовых факторов, например железосвязывающих белков;

• Опсонизирующий эффект для фагоцитоза бактерий;

• Литический эффект через комплемент;

• Блокаду бактериальных органоидов движения;

• Предотвращение прикрепления бактерий к клеткам организма путём занятия соответствующих адгезивных молекул;

Установлено существование у молекул некоторых АТ Cat-активности (Ig-гидролазы и ДНК-азы).

Параллельно гуморальному ответу идут процессы клеточного цитотоксического ответа на заражённые клетки хозяина и на сами Гр- микроорганизмы. Они включают:

1. Цитотоксичность Т-киллеров

2. Прямой контакт с NK-клетками

3. Цитотоксичность γδ-Τ лимфоцитов слизистых;

4. Цитотоксическое и бактериостатическое действие активированных цитокинами непрофессиональных фагоцитов, например, заражённых фибробластов, на находящиеся в них бактерии.

Избыточный ответ на ЛПС и др. компоненты бактерий может вызывать эндотоксиновый (септический) шок. На месте первичного внедрения ЛПС-содержащих бактерий возникает избыточная чувствительность к цитокинам и экспрессируются их рецепторы. При развитии бактериемии происходит массированное освобождение цитокинов, эндотелиоциты и макрофаги подвергаются гиперактивации, провоцируя тромбоз, свёртывание, претерпевают некроз. Внешне геморрагии и некротическая сыпь. Пример – восходящая звёздчатая геморрагическая сыпь при менингококкцемии. Бактериальные антигены, служащие мишенями иммунного ответа, могут быть убиквитарными, тогда ИО может перерасти, в аутоиммунную агрессию против организма хозяина. Например, общими эпитопами располагают белки теплового шока бактерий и человека. Yersenia enterocolitica может индуцировать у носителей определённых гаплотипов ГКГС перекрёстный аутоиммунитет к рецептору тиротропного гормона. Такие механизмы способствуют аутоиммунным осложнениям бактериальных инфекций.

Грибки. Поверхностные микозы, в основном, – клеточный иммунитет, в частности, лимфоцитарный киллинг заражённых клеток и АТ-опосредованная макрофагальной цитотоксичность. Глубокие микозы – гранулоцитарный фагоцитоз и активация дефензинов. Дефицит контроля аутоиммунитета, часто идёт параллельно ослаблению иммунитета противогрибкового. Поэтому часто сочетаются кандидомикоз и аутоиммунные эндокринопатии. Персистирование грибков на коже и слизистых => подострые и хронические ИК-процессы и ГЗТ.

Простейшие. В основном, клеточные механизмы ИО. Клеточные эффекторы поражают интрацеллюлярных паразитов, например, лейшманий. АТ-опосредованная клеточная цитотоксичность и опсонин-зависимый фагоцитоз с участием IgM и IgG - защита от экстрацеллюлярных паразитов (амёб). Ig могут блокировать внутриклеточную пенетрацию простейших через специальные рецепторы, занимая их, или опосредовать их комплементзависимый лизис. Для всех этих форм ответа принципиально участие Тхелп (кровяные формы малярийного плазмодия) и Ткил (печеночные формы). Внутриклеточные формы требуют участия в ИО Тхелп I типа. Иммунитет против любых простейших усиливается цитокинами, особенно ИЛ-2, ИЛ-3, ФНОα и ИФНγ.

Паразиты выработали антигенную мимикрию и механизмы ускользания от иммунной системы. Иммунитет против одной стадии развития паразита не всегда распространяется на последующие.

Роль фагоцитоза неоднозначна. С одной стороны, макрофагальный иммунозависимый фагоцитоз – важный фактор санации, поэтому при всех протозоонозах имеется тенденция к моноцитозу и гепато и спленомегалия. С другой стороны, многие простейшие выживают в фагоцитах, ингибируя литические стадии фагоцитоза или избегая их (токсоплазмы, лейшмании, листерии) => персистирование инфекции, формирование гранулём. Цитокины повышают способность макрофагов завершать фагоцитоз. Но их избыток ведет при протозоонозе к затяжному ответу острой фазы, лихорадке и оборачивается кахексией.

Ряд простейших оперирует блокаторами эффекторных механизмов иммунитета: антагонистами комплемента (трипаносомы), репеллентами его факторов (Leishmania donovani), антиоксидантами и блокаторами ферментов дыхательной вспышки фагоцита, антипротеазами, ингибиторами экспрессии генов ГКГС (различные лейшмании). Дизентерийные амёбы предохраняются, формируя цисты. Циркулирующие Ig + инактивирующий S-антиген плазмодия = выраженный ИК-процесс, вызывающий вторичную альтерацию тканей (при других протозойных инфекциях аналогично). Паразиты варьируют структуру своих антигенов. Многие паразиты могут активировать неспецифическую и АГ-специфическую супрессию. Это механизм взаимной толерантности паразита и хозяина, но он понижает ответ на другие микроорганизмы и ведет к интеркуррентной инфекции и иммунодефициту.

Черви. Преобладает участие Т-хелперов II типа, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 ИО обязательно приводит к активации IgE-зависимых механизмов и участию в цитотоксических антипаразитарных эффектах эозинофилов и базофилов. Анафилаксия не единственный способ гуморальной антигельминтной защиты, но играет в ней важную роль. Кроме макрофагов, во фрустрированном фагоцитозе макропаразитов придают большое значение тромбоцитам. Слизистые мастоциты выделяют продукты, способствующие секреции слизи, улавливающей паразитов и отслойке эпителия вместе с иммобилизованными глистами.

ВИЧ. РНК-вирус из семейства Retroviridae. ВИЧ-1, ответственный за большинство случаев болезни выделен и охарактеризован в 1983-1984 году. В 1986 г. – ВИЧ-2 (40%-гомология с ВИЧ-1) в Западной Африке; вызывает менее тяжёлую форму СПИД. 3 штамма вируса, различаемые по белку капсида env — Μ, О, и Е.

Передаётся половым путём при ректальных (риск более 50%), вагинальных (риск от 15 до 50 %) и эпизодически оральных контактах. Способствуют травмы и эрозии слизистых. М. б. передан через кровь и все ее продукты, кроме Ig, альбумина и антитромбина; а также с трансплантатами и спермой при искусственном осеменении. Риск при уколе 3 шанса из 1000., (гепатит В не менее, чем 1:5). 30% плодов инфицируются трансплацентарно. М. б. пероральное заражение при грудном вскармливании. Нет прямых доказательств передачи через секреты, хотя вирус там обнаружен. Отмечены случаи передачи от младенцев матерям при грудном вскармливании. Группы риска: гомосексуалисты, наркоманы, реципиенты крови, их партнёры.

Вирус соединяется белком gpl20 с СD₄-маркером и, при участии своего фьюзогена gp41, проникает в Т-лимфоциты-регуляторы и макрофаги.

Обратная транскриптаза копирует в виде ДНК геном вируса, а интеграза встраивает копию в геном клеток. Активация заражённых Лц и макрофагов способствует синтезу и сборке новых вирионов.

Патогенез: 1) фаза острой вирусемии (освобождение лимфокинов и активация клеток иммунной системы). Вирус проникает в АПК и Лц в лимфоидных органах, где размножается, клиника виремии затухает.

2) латентный период (длится несколько лет). На протяжении первых 6 месяцев формируются антитела к вирусу, которые защиты не обеспечивают, но служат для диагностики. В течение первых 3 месяцев кровь, содержащая вирус, может оставаться серонегативной из-за недостаточного титра антител. Прогрессивно снижаются сначала функции Тхелп (синтез цитокинов, взаимодействие с Ткил и В-клетками), а затем и их количество. Вирус персистирует в л/у, вызывая лимфаденопатию. 3) манифестная стадия СПИД (число Тхелп ниже 200 клеток на 1 мкл плазмы) проявляется СПИД-ассоциированным симптомокомплексом (персистирующая генерализованная лимфаденопатия, симптомы системного действия цитокинов и дерматомикозы), а затем прогрессирующей сочетанной оппортунистической инфекцией. Наиболее типичны пневмоцистная интерстициальная пневмония, кандидамикоз пищевода, атипичные микобактериозы (М.avium), токсоплазмоз головного мозга, системная цитомегаловирусная и герпетическая инфекции. Встречаются криптококкоз, гистоплазмоз, иерсениоз и туберкулез.

Лишенные Т-хелперской помощи, В-лимфоциты снижают свой стимулированный ответ на АГ, но проявляют повышенную спонтанную АТ-образующую и цитокинсинтезирующую активность. => продукция аутоАТ, избытка IgM низкой аффинности, ИЛ-6 и ФНОα. Из-за действия цитокинов усиливается катаболизм и пациент худеет, воспроизводятся многие симптомы, сопровождающие цитокиновый ответ. Аутоаллергия может вызывать миелопатию и полинейропатии. Вирусный белок gp120 обладает высокой степенью молекулярного сходства с инсулином и эпидермальным фактором роста. Эти особенности вызывают у больных прогрессирующие кахексию и дистрофические процессы (перекрёстнореагирующие с анаболическими гормонами аутоАТ). Часто обнаруживаются аутоиммунные гемоцитопении, аутоАТ к белкам плазмы и тироглобулину, антиядерные и антикардиолипиновые иммуноглобулины. Аутоантитела к гликопротеидам ГКГС способны нарушать клеточную кооперацию при ИО. М. б., вирус действует как гомолог эндогенных иммуносупрессивных анти-СD₄-лигандов.

ВИЧ менее цитопатогенен для макрофагов => в них он персистирует и разносится по организму. Макрофагальные функции страдают. Из-за дефицита цитокиновой поддержки со стороны лимфоцитов хелперов-индукторов и макрофагов снижается цитолитическая активность нормальных киллеров.

ВИЧ проникает в глиальные клетки и нейроны, т.к. некоторые из них экспрессируют CD₄, а другие — галактозилцерамид, альтернативный входной рецептор для вируса. Нейропатия при СПИД аутоаллергическими механизмами и цитокинами, отмечена и прямая нейротоксичность белка gpl20. Кроме того, этот белок проявляет высокую степень структурного совпадения с нейролейкином — одним из важных факторов роста нейронов.

«Саркома» Капоши. Это не саркома, а реактивная поликлональная гиперплазия сосудистых эндотелиальных и гладкомышечных клеток, в которой не экспрессированы онкогены и нет мутаций. Патогенез связан с действием цитокинов и вирусного ростового фактора на сосудистые клетки. Эпидемиологически связана с гомосексуализмом. СПИД у гетеросексуалов чаще без этого симптома. М. б., ректальная передача со спермой неких ростовых факторов или неизвестного инфекционного агента. При СПИД учащаются и истинные неоплазмы (В-лимфомы, у женщин — инвазивные опухоли шейки матки).

70. Сенсибилизация…- первичный иммунный ответ на аллерген. В патогенезе аллергических реакций различают три стадии: Иммунологическую, Патохимическую, Патофизиологическую. Иммунологическая стадия охватывает период от первичной до вторичной встречи с аллергеном включительно. Вторичной встрече предшествует период сенсибилизации, суть которого состоит в том, что в ответ на изначальную встречу с антигеном-аллергеном, в ходе первичного иммунного ответа, иммунная система организма вырабатывает достаточное (для последующего развития аллергии) количество специфических иммуноглобулинов (при ГНТ) и сенсибилизированных Т-лимфоцитов (при ГЗТ и ГНТ). При постоянном контакте с антигеном после первой встречи (при персистировании чужеродных антигенов или в случае эндогенных антигенов, в т. ч. аутоантигенов) иммунологическая стадия длится до тех пор, пока не разовьется сенсибилизация. Таким образом, аллергическую сенсибилизацию можно рассматривать как частный случай чрезмерно сильного, либо недостаточно отрегулированного первичного иммунного ответа. С. при ГНТ требует экспансии специфического клона В-лимфоцитов, наработки достаточно большого количества циркулирующих иммуноглобулинов (длится долго). При ГЗТ С., зак-ся формированием специфического Т-лимфоцитарного клона (быстрее).

А. Безредка предложил способ снижения анафилактической готовности-десенсибилизации, путем дробного внутрикожного и, затем-подкожного введения малых доз анафилактогенного аллергена. Аллерген связывается с антителамиÞснижается их титр+выработка интиген-блокир. антител.Это-так называемая специфическая десенсибилизация(антигеном). При других ГНТ она малоэффективна, а при ГЗТ не работает.

Неспецифической десенсибилизация (иммунодепр., антигистаминн.преп…)-фармакологическая блокады дегрануляции в разных точках.Также различают:1.Активная сенсибилизация (антиген попадает в организм),2.Пассивная сенсибилизация (в интактный организм рецепиента вводится сыворотка с антителами).Фазы активной сенсибилизации:1.Фаза активации, 2. Фаза клональной пролиферации.3. Заключительная фаза в которой значительная часть лимфоцитов превращается в эффекторные клетки, а оставшиеся-в клетки памяти, обеспечивающие вторичный иммунный ответ.

Сывороточная болезнь: - генерализованная форма иммунокомплексной аллергии. В качестве типового случая системного некротизирующего васкулита, обусловленного иммунными комплексами, можно рассматривать сывороточную болезнь. Она развивается через 8-10 дней после однократного введения большого количества ксеногенной сыворотки. Сывороточная болезнь проявляется: повышением температуры, увеличением селезенки и лимфоузлов, протеинурией, лейкоцитозом, артральгиями, кожной сыпью, иногда, геморрагического характера, снижением содержания факторов комплемента в крови.Симптоматика болезни возникает с появлением в кровотоке антител. Симптомы сохраняются до тех пор, пока в кровотоке находится свободный антиген (область избытка антигена, растворимые иммунные комплексы). После элиминации антигена симптомы исчезают. Перенесенная сывороточная болезнь оставляет после себя повышенную чувствительность к белкам чужеродной природы: повторная инъекция может вызвать анафилактический шок.Поздние механизмы сывороточной болезни включают и иные гиперергические реакции, в частности,ГЗТ. Патогенез 3 фазы:образование в крови комплексов антиген-антитело, осаждение этих компл в разных тканях, развитие воспаления в разл орг и тк. Хронич. форма при повторных или пролонгированных введениях антигена.

Поиск по сайту: