Аллергия (гиперчувствительность)

Общее понятие. Термин аллергия (alios - другой, ergon -действие) ввел австрийский педиатр Ц. Пирке для опреде-1ия изменений реагирования организма ребенка при Секционных заболеваниях. Исходя из этого, в рубрику глергия» первоначально включали практически все па-югические состояния и болезни, в основе которых де­ли анергия, гипергия и гиперергия, т. е. полное отсут-ие реакции, пониженная или повышенная реактив-ть организма. Теперь под аллергией понимают неадек-ный по силе иммунный ответ организма на повторное действие определенного вещества-агента (аллергена), занный с повышенной к нему чувствительностью (ги-чувствительностью) и проявляющийся целым рядом альных или системных специфических реакций, рирода и классификация аллергенов. Аллергию вы-ают многочисленные субстанции, но, в основном, низ-олекулярные вещества с молекулярной массой 5-15 кД, о проникающие через слизистые оболочки и быстро ывающиеся с белками организма. По резервуару их зования все аллергены делят на экзоаллергены, по­ющие извне, и эндоаллергены, образующиеся в самом низме. Экзоаллергены по путям поступления и проис-дения, в свою очередь, подразделяют на пять групп: яционные (цветочная пыльца растений и пыль с отью, остатками шерсти, волос, пуха и пера); пищевые (молоко, яйца, ягоды, лук, шоколад и др.); лекарственные (пенициллин, сульфаниламиды и др.); промыт­ые (формалин, бензол, пестициды и т. д.); инфекционныe (грибы, вирусы, бактерии).

Типы аллергических реакций

По скорости проявления выделяют два основных типа эгических реакций — гиперчувствительность немедленного (ГНТ) и замедленного (ГЗТ) типов, а по иммуноло­гическим механизмам их возникновения - четыре - ана­филактический (ГНТ), цитотоксический, иммунокомплекс-ный и ГЗТ (I, II, III и IV типы по классификации П. Джел-ла и Р. Кумбса).

Анафилактический тип гиперчувствительности. К ана­филактическому типу реакций относят анафилактический шок, крапивницу (системные реакции), аллергические дерматит, ринит-конъюнктивит, диарею, тошноту, рвоту, бронхиальную астму (преимущественно локальные реак­ции). Нередко их называют иммунологическими реакция­ми реагинового типа, так как все они опосредованы цито-фильными IgE, имеющими сродство к тучным клеткам и базофилам. Вырабатываются они в лимфоидной ткани слизистых оболочек (включая брыжеечные и бронхиаль­ные узлы), где сосредоточена одна из основных популяций тучных клеток, имеющих к ним рецепторы, и где быстро формируются Т-хелперы типа Тх2, активирующие выра­ботку IgE путем секреции ИЛ-4 (см. «Субпопуляции Т-лим-фоцитов»). При этом не вызывает сомнения, что выработка IgE может быть связана с ослаблением супрессорного конт­роля. Не исключается, что в развитии анафилактического типа гиперчувствительности участвуют также сывороточ­ные IgE, концентрация которых у лиц с атопическими бо­лезнями (бронхиальная астма, крапивница, сенная лихо­радка) возрастает на несколько порядков.

В развитии реакций анафилактического типа различа­ют три фазы: иммунологическую, патохимическую (фаза биохимических реакций) и патофизиологическую (фаза клинических проявлений).'

В иммунологической фазе повторно попадающий в ор­ганизм аллерген вступает в специфическую реакцию с IgE, фиксированными на рецепторах тучных клеток и ба-зофилов, вызывая образование на их мембранах иммунных комплексов, которые служат источником активиру­ющих сигналов дегрануляции обоих типов клеток.

В патохимической фазе, наступающей вслед за дегра-нуляцией тучных клеток и базофилов, сохраняющих жиз­неспособность, высвобождаются гистамин, гепарин, хемо-таксические факторы для нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов, тромбоксаны, продукты метаболизма арахидоновой кислоты (лейкотриены и простагландины), вызы­вающие спазм гладких мышц и повышающие проницае­мость капилляров, что способствует всасыванию аллерге­нов в ткани и развитию аллергического воспаления. Ее усиливают, воздействуя на тучные клетки и нейтрофилы, малые пептиды СЗа и С5а, отщепляющиеся от соответ­ствующих фракций комплемента в процессе одновремен­но происходящей его активации. При этом нарушается де­ятельность ферментных систем и может изменяться кол­лоидный состав и свертываемость крови.

Патофизиологическая фаза является следствием взаи­модействия освободившихся из тучных клеток и базофи­лов медиаторов с вторичными мишенями, каковыми мо­гут являться эндотелий сосудов, гладкие мышцы, лейко­циты крови, тромбоциты, что, в частности, выражается в виде отека слизистых оболочек и кожных покровов, по­краснения и припухлости (крапивница, ринит-конъюнкти­вит), удушья в результате спазма гладкой мускулатуры бронхов (астма)i других местных реакций, а при резких нарушениях деятельности сердечно-сосудистой системы -внезапно возникающим анафилактическим шоком.

Характеристика анафилактического шока. Анафи­лактический шок - самая тяжелая форма общесистемной гиперчувствительности немедленного типа, в самом на­звании которой определена ее трагическая сущность. Наиболее тяжело протекает он у морских свинок. Воспроизво­дя анафилактический шок у этих животных, вначале сен­сибилизируют их лошадиной сывороткой, вводя ее под­кожно, внутрибрюшинно или внутривенно. Эффективной оказывается даже доза 0,000001 мл. Готовность морских свинок отвечать анафилактическим шоком возникает спустя 9-12 дней инкубации и совпадает с моментом появ­ления в их крови антител. Реализуется шок при соблюде­нии двух условий: 1) повторная, или разрешающая доза сыворотки должна превышать сенсибилизирующую в 10-100 раз и быть не менее 0,1 мл; 2) для развития шока разрешающую дозу сыворотки необходимо вводить в кро­воток (внутривенно или внутрисердечно).

Картина шока у всех особей животных одного и того же вида одинакова и не зависит от природы антигена, кото­рым сенсибилизируют и воспроизводят анафилаксию. Так, у морской свинки анафилактический шок проявля­ется сразу же после введения разрешающей дозы сыворотки. Вначале у животного возникает одышка, беспокой­ство и судороги всего тела, затем оно погибает при явлени­ях непроизвольной дефекации и мочеиспускания. При вскрытии грудной полости отмечаются резкая эмфизема легких как следствие спазма гладкой мускулатуры брон­хов, кровоизлияния в слизистые и серозные оболочки. У других животных внешние признаки анафилактического шока такие же, как у свинок, однако патолого-анатомическая картина, в связи с неодинаковым распределением в органах и тканях гладкой мускулатуры, существенно различается. Так, у кроликов спазмируются легочные арте­рии и расширяется правый желудочек сердца, а у собак -печеночные вены, что приводит к застойным явлениям в печени и увеличению ее массы.

У человека анафилактический шок возникает при вве­дении гетерологических иммунных сывороток, антибио­тиков и других лекарственных препаратов. При его воз­никновении у людей учащается пульс, повышается темпе­ратура тела, возникает одышка, отеки, боли в суставах, высыпания, судороги, резко нарушается деятельность сердечно-сосудистой системы, что может заканчиваться падением кровяного давления, потерей сознания и смер­тельным исходом.

Цитотоксическая гиперчувствительность. В эту груп­пу аллергических реакций включают иммунопатологи­ческие процессы, при которых цитотоксический эффект опосредован специфическими иммуноглобулинами или аутоантителами класса IgG, которые могут взаимодей­ствовать с активированным по классическому пути комплементом, NK-клетками, лизирующими нагруженные антителами клетки-мишени, или макрофагами, фагоци­тирующими опсонизированные клетки. К такого рода ги­перчувствительности относят реакцию на переливание не­совместимой крови и реакцию резус-отрицательной женщины, беременной Rh-положительным плодом; некото­рые формы лекарственной непереносимости, приводящей к гемолитической анемии; системную красную волчанку, ревматоидный артрит и другие коллагенозы; аутоиммун­ный тиреотоксикоз.

Иммунокомплексные реакции. Образование иммун­ных комплексов - естественная иммунная реакция орга­низма. Образующиеся при этом преципитаты после свя­зывания комплемента быстро растворяются и выводятся с мочой или же фагоцитируются и расщепляются. Одна­ко при избытке антигена, дефиците комплемента и нару­шении фагоцитоза формируются нерастворимые преци­питаты. Накапливаясь, они откладываются в сосудах и на многочисленных структурах, экспрессируемых Fc-pe-цепторы. В местах отложения иммунных комплексов ре­гистрируется большое количество активированных макрофагов, нейтрофилов и тучных клеток; агрегация тром­боцитов и формирование микротромбов с освобождением вазоактивных веществ; накопление анафилатоксинов СЗа и СЗб, кининов, гистамина, протеиназ; многих цито-кинов (включая ФНО и хемокины) и других медиаторов гиперергического воспаления, заканчивающегося нек­розом тканей. Классическими примерами такого типа аллергии могут служить феномен Артюса и сывороточ­ная болезнь.

Феномен Артюса - местная (локальная) гиперергическая реакция с образованием глубоких незаживающих язв в коже и подкожной клетчатке у кроликов, которым 5— 7 раз через 5-6 дней подкожно вводили лошадиную сыво­ротку. Феномен Артюса сравнительно легко передается пассивно путем парентерального введения сыворотки сен­сибилизированного донора с последующей подкожной инъекцией реципиенту разрешающей дозы лошадиной сыворотки.

Сывороточная болезнь - системная иммунокомплексная реакция у людей. Она развивается при повторном вве­дении чужеродной иммунной сыворотки, но если вво­дится в большом количестве и не разрушается в организме до 9-12 дней, когда в крови реципиента в высоком титре появляются антитела, то возникает также у несенсибили-зированных лиц. В зависимости от места отложения им­мунных комплексов при сывороточной болезни возника­ют артриты, нефриты, васкулиты, боли, отеки, зуд, реже -другие ее проявления.

Гиперчувствительность замедленного типа. ГЗТ - тип реакций, опосредованный не гуморальными, как три предшествующих типа гиперчувствительности, а клеточ­ными факторами. Эффекторными клетками при этом типе гиперчувствительности являются не ЦТЛ, как совсем не­давно полагали, а воспалительные Txl-хелперы. Обяза­тельным условием проявления ГЗТ, как и других типов аллергии, является предварительная сенсибилизация организма, которая в эксперименте достигается внутри-кожным введением антигена в полном адъюванте Фрейн-да (см. «Вакцины») с последующей транспортировкой антигенных пептидов дендритными клетками в паракор-тикальные зоны лимфоузлов, где они, контактируя с СВ4⁺-Т-лимфоцитами, индуцируют их превращение в Txl-клетки. Существенную роль в таком направлении дифференциации Т-хелперов играют повышенная экспрессия на вспомогательных клетках молекул МНС класса II и секретируемый ими ИЛ-12. Готовность отве­чать ГЗТ на разрешающую дозу антигена возникает спус­тя 5-7 сут. В развитии локальной кожной реакции раз­личают две фазы - раннюю, быстро и бесследно исчезаю­щую реакцию воспаления в виде инфильтрации кожи нейтрофилами, которая возникает спустя несколько ча­сов после введения разрешающей дозы антигена, и позд­нюю (основную фазу), обусловленную мононуклеарными клетками, проявляющуюся через 48-72 ч образованием папулы, которая подвергается некрозу. Запуск этой и других клеточных реакций ГЗТ (контактной гиперчув­ствительности на пикрилхлорид, парафенилендиамин, динитрохлорбензол и красители, лекарственной чувствительности на антибиотики), естественно, осуще­ствляют сенсибилизированные Txl-клетки, активирую­щие вначале резидентные макрофаги, а затем и мигриру­ющие в очаг иммунного воспаления. При этом исключи­тельно важную роль в патогенезе ГЗТ играют уинтерфе-рон, ФНО а и β, ИЛ-2, ГМ-КСФ, продуцируемые Txl-клетками, ИЛ-1, ИЛ-6, вырабатываемые макрофагами, а также хемокины, выделяемые теми и другими эффек-торными клетками. Перечисленный набор цитокинов стимулирует слияние фагосом, содержащих микробы, с лизосомами у макрофагов, генерируя образование ими активных форм кислорода и оксида азота, обладающих микробоцидными свойствами, а также индуцирует секрецию воспалительных цитокинов. При развитии неэф­фективной реакции ГЗТ на внедрение инфекционных агентов, которые не поддаются разрушению, формирует­ся инфекционная гранулема, в центральной части кото­рой находятся возбудители, гигантские и эпителиоид­ные клетки, окруженные валом Т-лимфоцитов, предо­храняющих диссеминацию инфекционных агентов.

Инфекционная аллергия. Развитие инфекционной ал­лергии (гранулемы) и ее сущность впервые описал Р. Кох. Повторно заражая морскую свинку микобактериями ту­беркулеза, он обнаружил необычно бурную реакцию на них больного животного. На месте подкожного введения суперинфицирующей дозы в считанные часы некротизи-ровалась ткань, возникала язва, и вместе с ее содержимым удалялись туберкулезные бактерии, что предупреждало их распространение в регионарные лимфоузлы и через кровь во внутренние органы свинки.

Подобное состояние гиперчувствительности характер­но для многих инфекционных заболеваний, но интенсив­ность проявления этой аллергической реакции не имеет столь яркого характера, как при туберкулезе.

Обычно инфекционная аллергия возникает при хрони­ческих инфекциях, реже - при остропротекающих.

Являясь по своей природе иммунологическими, аллер­гические реакции у больных часто усугубляют течение инфекционных процессов. Например, возникновение ка­верн (полостей) на месте туберкулезных бугорков в легких приводит к диссеминации микобактерий туберкулеза и возникновению новых очагов. Закономерно возникающая гиперчувствительность при инфекционных болезнях поз­воляет использовать аллергические пробы в их экспресс-диагностике.

Приготовление и применение микробных аллергенов

Туберкулин - концентрированный стерильный фильт­рат бульонных культур микобактерий туберкулеза чело­веческого и бычьего видов, осажденный трихлоруксусной кислотой и растворенный после обработки этанолом и эфиром в изотоническом растворе натрия хлорида с фос­фатным буфером, твином-80 (стабилизатор) и фенолом (консервант). Аллергеном в нем является туберкулопроте-ин. Вводят туберкулин внутрикожно в ладонную поверх­ность предплечья, по Манту, в объеме 0,1 мл, содержащем туберкулиновые единицы. Результаты реакции учиты­вают через 72 ч, оценивая ее по диаметру возникающей на месте введения туберкулина папулы, которая при поло­жительной пробе составляет 5 мм и более. При отрица­тельной реакции папула не образуется или имеет точеч­ные размеры.

Тулярин - убитая нагреванием при температуре 70 °С взвесь 2-суточной культуры туляремийных бактерий в 3 %-ном глицерине. В 1 мл взвеси содержится 100 млн бактерийных тел. Вводят тулярин внутрикожно в среднюю треть предплечья в количестве 0,1 мл. Реакцию учи­тывают через 24-36-48 ч. Если результат положитель­ный, на месте введения тулярина возникает отек или ин­фильтрат различной интенсивности. Вместо внутрикож-ной пробы можно пользоваться накожной, для воспроиз­ведения которой применяют тулярин, содержащий в 1 мл 2 млрд убитых бактерийных тел. На продезинфицирован­ную кожу предплечья наносят 2 капли препарата, через которые делают поверхностные насечки и слегка втирают его. Реакцию оценивают через 24-36 ч. Кроме тулярина реакцию воспроизводят также туаллергеном, извлечен­ным из бактерий химическим путем. Вводят его внутри­кожно или накожно. У больных туляремией положитель­ная реакция возникает в ближайшие 5 мин, но ее учиты­вают спустя 40-60 мин.

Бруцеллин - фильтрат 3-недельной культуры бруцелл (Brucella abortus, В. melitensis), прогретый при 80 °С в те­чение 1 ч. Его вводят внутрикожно в область предплечья. Реакцию, которую называют пробой Бюрне, учитывают через 24-48 ч. При латентном бруцеллезе на месте введе­ния бруцеллина возникает отечность диаметром 10 мм, а при клинически выраженной форме болезни она может достигать 60 мм.

Антраксин - гидролизат сибиреязвенных бацилл. Вво­дится внутрикожно в ладонную поверхность предплечья в количестве 0,05 мл. Положительная реакция характери­зуется появлением гиперемии и инфильтрата. Реакция оценивается плюсами в зависимости от размера гиперемированного участка: «+» - диаметр около 15 мм; «++» ^_ 16-25 мм; «+++» - 26-50 мм; «++++» - более 51 мм.

Гонококковый аллерген - гретая взвесь убитых гоно­кокков в изотоническом растворе натрия хлорида, содер­жащая в 1 мл 100 млн м. т. Его применяют при диагности­ке хронических форм гонореи, вводя внутрикожно 0,1 мл. Положительная реакция, возникающая через 24 ч, прояв­ляется гиперемией и припухлостью в месте инъекции ал­лергена.

Актиномицетные аллергены - экстракт актиномице-тов или актиномицетная вакцина, содержащая в 1 мл 250 млн м. т. Аллерген вводят внутрикожно. Результат учитывают через 24 ч. Положительная реакция проявля­ется покраснением и образованием папулы.

Фавин, трихофитии, микроспории - консервирован­ные фильтраты 2-3-месячных бульонных культур соответ­ствующих грибов. Применяются в диагностике фавуса, трихофитии, микроспории.

Токсоплазмин - специально обработанная перитони-альная жидкость белых мышей, зараженных внутрибрюшинно токсоплазмами. Аллерген вводят внутрикожно по типу аллергической реакции Манту. Учитывают ее через 24-48ч.

Определение сенсибилизации организма in vitro

Аллергизацию организма in vitro можно выявить в ре­акциях торможения миграции, бласттрансформации лей­коцитов, розеткообразования и многих других. К наибо­лее простым относятся реакции дегрануляции базофильных гранулоцитов и тучных клеток под влиянием аллергена в присутствии сыворотки больного.

Реакция дегрануляции базофилов (тест Шелли) ста­вится на предметном стекле в спиртовом растворе нейт­рального красного, путем смешивания в нем равных объ­емов: 1) лейкоцитов человека (кролика), сыворотки больного и аллергена (опыт); 2) лейкоцитов, сыворотки больного и изотонического раствора натрия хлорида; 3) лейкоци­тов, аллергена и того же изотонического раствора (конт-роли). Капли накрывают покровными стеклами и заклю­чают в парафин. Препараты выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре и в иммерсионном микро­скопе подсчитывают 20-25 базофилов. При дегрануляции трети из них в опытной пробе базофильный тест считают положительным.

Реакция дегрануляции тучных клеток ставится так *e, как тест Шелли. Обычно используется для определе­ния лекарственной аллергии. Тучные клетки получают °т крыс. С этой целью в брюшную полость наркотизированного животного вводят 10 мл теплого изотонического раствора, 1-2 мин массируют крысе живот и, сделав по­средине разрез, собирают стекающую жидкость с петель кишечника в пробирку с гепарином. Получив взвесь туч­ных клеток, ее наносят по 0,03 мл на три предметных стекла, покрытых сухим слоем нейтрального красного, и смешивают с такими же объемами исследуемого антибио­тика-аллергена (контроль № 1), сыворотки пациента (контроль № 2), антибиотика-аллергена и сыворотки (опытная проба). Накрыв взвеси клеток покровными стеклами, их на 15 мин помещают в термостат, после че­го под иммерсионным микроскопом подсчитывают в пре­паратах количество дегранулированных тучных клеток. При низких значениях дегрануляции тучных клеток в контроле показатель 10 % и более в опыте указывает на гиперчувствительность организма к исследуемому антибиотику.

Иммунодефициты

Иммунодефициты - это патологические состояния, обусловленные недостаточностью иммунной системы или определенных ее звеньев. Различают первичные (наслед­ственные) иммунодефициты, обусловленные мутациями генов или хромосомными перестройками, и вторичные (приобретенные), развивающиеся в постнатальном перио­де вследствие действия на организм различных иммуно-депрессивных факторов.

Первичные иммунодефициты - это тяжелые наслед­ственные заболевания (3 случая на 1000 больных), встре­чающиеся почти исключительно у детей. В настоящее вре­мя в этой группе иммунодефицитов числится несколько десятков нозологических форм заболеваний. Среди них превалируют иммунодефициты с точечными повреждени­ями иммунной системы, которые подразделяют на четыре подгруппы: иммунодефициты с преобладанием клеточ­ного звена иммунитета (ретикулярный дискинез при де­фекте стволовых клеток, синдром «голых лимфоцитов», при котором не формируются СВ4⁺-клетки вследствие от­сутствия экспрессии всех генов МНС класса II); с преиму­щественным поражением гуморального иммунитета (агаммаглобулинемия, сцепленная с хромосомой X, при­чиной которой являются нарушения в развитии В-лимфо-цитов или экспрессии генов иммуноглобулинов); связан­ные с дефектом фагоцитарной функции (синдром дефек­та адгезии лейкоцитов с нарушением таксиса, эндоцитоза у нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов, замедленным заживлением ран (тип 1) и задержки умственного разви­тия (тип 2) с нарушением киллинга при дефиците глюко-зо-6-фосфатдегидрогеназы, миелопероксидазы и вторич­ных гранул у нейтрофилов); связанные с наследственны­ми дефектами системы комплемента (волчаночный синдром при дефиците Clq, Clr, С2 и С4, рецидивы пио-генных инфекций, иммунокомплексная патология при дефиците СЗ).

К комбинированным иммунодефицитом с множе­ственными повреждениями относят заболевания, в основе которых лежат генотипические дефекты, затрагивающие ранние этапы развития лимфоцитов, как, например, иммунодефицит созревания лимфоцитов, развивающийся в результате повреждения генов рекомбиназ RAG1 и RAG2, обусловливающих перестройку генов TCR; синдром ди Джорджи с дефектом развития тимуса, паращитовидной железы и сосудов сердца; геморрагический синдром Вис-котта - Олдрича, вызванный тромбоцитопенией, при кото­ром нарушаются межклеточные взаимодействия и эффек­тивность иммунных процессов; Луи - Бар-синдром (атаксия-телеангиэктазия), обусловленный дефектностью ре­парации ДНК, который характеризуется мозжечковыми расстройствами движения, симметричными телеангиэк-тазиями (расширение капилляров) и рецидивирующими пневмониями, часто сочетающимися с гипоплазией тиму­са и дисгаммаглобулинемией.

Иммунную недостаточность организма людей можно заподозрить по часто повторяющимся простудным заболе­ваниям, причиной которых могут служить сапрофитиче-ские виды микроорганизмов (см. «Внутрибольничные ин­фекции»), с преимущественным поражением бронхоле-гочного аппарата, слизистой оболочки полости рта, кожи и ее придатков. В общем, пациенты с наиболее распространенными первичными иммунодефицитами страдают от инфекционных заболеваний в 75-100 % случаев. Иногда у них обнаруживаются аутоиммунные болезни и аллерго-подобные расстройства, как, например, «атопический» дерматит при синдроме Вискотта - Олдрича. Нередко раз­виваются злокачественные процессы. Так, при Луи - Бар-синдроме они возникают в 10-20 % случаев, при синдро­ме Вискотта - Олдрича - в 15 %, при сцепленной с полом агаммаглобулинемии - в 6 %. Важно также подчеркнуть, что дискинезии и системные пороки у детей с первичными иммунодефицитами могут сопровождаться задержкой развития.

В лечении первичных иммунодефицитов используется в основном переливание крови как заместительная тера­пия. В борьбе с инфекциями основное место отводится ан­тибиотикам. На пути трансплантации костного мозга, ти­муса, недостающих популяций лимфоцитов стоит боль­шая опасность развития в организме детей с первичным иммунодефицитом реакции «трансплантат против хозяи­на». Разрабатывается генотерапия, суть которой состоит во введении аутологичных клеток костного мозга, содер­жащих недостающий ген.

Вторичные иммунодефициты - это широко распрост­раненные иммунодефицитные состояния, проявляющие­ся под действием на организм химических, физических и биологических иммунотропных веществ-агентов, в том числе экологических и лекарственных. В большей или меньшей степени эти состояния могут сопутствовать сома­тическим и инфекционным болезням, стрессу и старению. Строго говоря, в рубрике «вторичные иммунодефициты» имеется лишь одна классифицированная форма болезни -СПИД, вызванная вирусом иммунодефицита человека, т.е. внешним средовым фактором. Роль наследственного фактора при других вторичных иммунодефицитах исклю­чить трудно. Но если предположить, что в основе их раз­вития он все же участвует, то проявляется только в ре­зультате действия внешнего индуктора, что характерно для болезней с наследственным предрасположением.

Дифференцирующими критериями первичных и вто­ричных иммунодефицитов могут служить: установление генетического дефекта-индуктора, время проявления им­мунодефицита (раннее-запоздалое), развитие оппорту­нистических инфекций (первичное-послеиндукторное), методы лечения иммунодефицитов (генотерапия - устра­нение причинного фактора).

Основой проявлений вторичных иммунодефицитов яв­ляется: 1) гибель иммунокомпетентных клеток, реализуе­мая по механизмам некроза и апоптоза; 2) блокада их ре­цепторов и нарушение внутриклеточных звеньев сигнали­зации продуктами микробов, опухолевых клеток, метабо­литами и токсинами; 3) дисбаланс эффекторных и супрес-сорных клеток, CD4⁺/CD8⁺ -клеток в сторону снижения индекса (норма 1,8-2,1), Тх1/Тх2, что проявляется нару­шением их активности и неравномерным развитием двух типов иммунного ответа.

Эти иммунологические отклонения, правда, могут но­сить несколько иной характер, зависящий от факторов и механизмов, обусловливающих иммунодефицит. Так, при микобактериальных инфекциях отмечают анергию, ги­бель Т-клеток и супрессорных макрофагов; при белковом голодании - лимфопению и гипофункцию клеток; при де­фиците микроэлементов - дефект развития Т-клеток, сни­жение активности Т- и NK-клеток и нейтрофилов (Zn), дефект нейтрофилов, гипофункцию Т-клеток (Си).

Иммунодефициты при стрессе. В основе иммунодефи­цитов при стрессе лежит воздействие на организм высоких концентраций катехоламинов, АКТГ и глюкокортикои-дов, вызывающих не только пространственное перераспределение лимфоцитов и выход незрелых кортикальных ти-моцитов из вилочковой железы, что отмечается при их низком уровне, но и апоптоз лимфоцитов. Наиболее чувствительны к ним кортикальные CD4⁺- и СБ8⁺-лимфоциты, менее - В-клетки и макрофаги. Неблагоприятные последствия однократного стресса для иммунной системы проходят бесследно, так как предшественники Т- и В-лим­фоцитов устойчивы к кортикоидам. Сопровождая заболе­вание, стресс может выступать как ко-фактор формирова­ния вторичных иммунодефицитов. Особую проблему со­ставляет часто повторяющийся стресс. Накапливаясь, стрессорные состояния вызывают в иммунной системе не­обратимый процесс, в частности ускоренное ее старение.

Иммунодефициты пожилых. Точный возраст, в кото­ром развивается старческий иммунодефицит, определить крайне трудно. Клинически значимые его проявления обычно обнаруживаются в 70-летнем возрасте.

Возрастное старение иммунной системы связано с
быстрой утратой многих функций тимуса и его инволюцией. В частности, уже вскоре после рождения происходит «периферилизация» функций тимуса, т. е. передача части его «полномочий» периферическому отделу иммунной
системы. Полагают, что в основе этого процесса лежит накопление в лимфоузлах Т-клеток памяти против эпитопов инфекционных и пищевых агентов. В то же время резко уменьшается способность стромы тимуса заполняться
лимфоцитами. Параллельно снижается секреторная активность эпителия тимуса. В период полового созревания она еще достаточно высока, но к 60 годам секреция основного гормона тимулина прекращается. Атрофия эпителиального ретикулума тимуса происходит в течение всей жизни. В среднем возрасте остаточная ткань тимуса составляет примерно 3 %, а в старости - 1 %. Резкое опустошение его эпителиальных и лимфоидных клеток обнаруживается после 60 лет, когда участки нормальной ткани сохраняются разве только вокруг сосудов. В этот же период отчетливо проявляется функциональная недостаточность периферических Т-лимфоцитов, однако она еще хорошо компенсируется несмотря на снижение численности Т-лимфоцитов. Количество NK-клеток существенно не из­меняется, а активность фагоцитов даже повышается. На фоне подавления тимусзависимого гуморального ответа повышается концентрация IgG и IgA, но среди них преоб­ладают низкоаффинные антитела. С возрастом в гумо­ральный иммунный ответ вовлекается ограниченное число клонов В-клеток, но увеличивается вклад поликло-нальной составляющей, ослабляется проявление аллерги­ческих процессов, примерно у 50 % старых людей накап­ливаются аутоантитела к ДНК, коллагену, белкам щито­видной железы. Гиперпродукцию аутоантител связывают с ослаблением контроля со стороны Т-супрессоров. В отли­чие от иммунодефицита при стрессе иммунологические изменения, происходящие при старении, однонаправлен-ны и необратимы.

Трансплантационный иммунитет

Трансплантационный иммунитет - это вид наслед­ственного (естественного) иммунитета, проявляющийся иммунологической реакцией отторжения чужеродных по антигенной структуре органов и тканей или лимфоидных клеток, называемых трансплантатами (transplantatio -пересаживание).

Виды трансплантатов. Органы и ткани разных видов животных (ксенотрансплантаты) несовместимы и после пересадки человеку отторгаются в кратчайшие сроки. Гистосовместимыми оказываются лишь трансплантаты собственных тканей, например кожные лоскуты, переса­женные с одного участка тела человека на другой (ауто-трансплантаты), а также органы и ткани одинаковых по ге­нотипу однояйцевых близнецов, развивающихся из одной оплодотворенной яйцеклетки, или инбредных животных, полученных при скрещивании близкородственных особей (сингенные трансплантаты, или изотрансплантаты). В современной медицине чаще всего используются генетически не идентичные, но по основным локусам гистосо-вместимые аллотрансплантаты.

Природа и механизм трансплантационного иммуните­та. Иммунологическую природу отторжения чужеродных трансплантатов в экспериментах доказал в 40-х гг. XX в. П. Медавар, установив, что кожные аллотрансплантаты разрушаются активированными лимфоцитами.

В настоящее время известно несколько десятков «силь­ных» и «слабых» генетических локусов, обусловливаю­щих гистосовместимость. При несовместимости по «силь­ным» локусам отторжение аллотрансплантатов происхо­дит в течение ближайших двух недель, а по «слабым» -может растягиваться на многие недели и месяцы, и в этих случаях удается добиться их стойкого приживления с по­мощью иммунодепрессантов. Наибольшую роль в оттор­жении аллотрансплантата играют антигены МНС класса II, вызывающие преимущественно Txl-зависимый кле­точный иммунный ответ. При этом в реакции отторжения аллотрансплантата принимают участие CD4⁺- и CD8+-T-лимфоциты. Первые ответственны за развитие иммунного воспаления, во многом сходного с ГЗТ, а вторые - обуслов­ливают разрушение аллогенных клеток. С04⁺-клетки вовлекаются в реакцию после доставки аллоантигена дендритными клетками донора, мигрирующими из транс­плантата, но каким образом антигенный пептид переда­ется от них на МНС класса II реципиентных антигенпре-зентирующих клеток для распознавания Т-хелперам - не­известно. Вслед за этим сингенные АПК должны продуци­ровать ИЛ-12, направляющий дифференциацию хелперов в сторону Txl. Точно так же происходит распознавание аллоантигенов СВ8⁺-клетками хозяина, но на антигенах МНС класса I. Правда, существует также представление, что С08⁺-клетки способны распознавать неизмененные аллогенные молекулы класса I «напрямую», а не в комп­лексе с собственными антигенами МНС класса I.

Реакция отторжения аллотрансплантата. Аллотранс­плантаты отторгаются даже в том случае, если отличают­ся от тканей реципиента хотя бы одним антигеном, но ин­тенсивность и быстрота реакции, прежде всего, зависят от характера локуса гистосовместимости и типа иммуноре-активности реципиента, что хорошо изучено при подсадке кожного аллотрансплантата. Так, при его транспланции в первые 3-4 дня между ним и кожей реципиента устанав­ливается нормальное кровообращение, и по внешнему ви­ду кажется, что происходит нормальное приживление кожного лоскута. Начиная с 5-7-х сут, он быстро отекает, становится твердым, синюшным, с точечными кровоизли­яниями. Происходит это потому, что проникшие в кож­ный трансплантат СВ4⁺Тх1-клетки выделяют цитокины, привлекая в него огромное количество макрофагов, про­дукты которых вызывают иммунное воспаление. Завер­шается процесс отторжения трансплантата на второй не­деле полным тромбозом сосудов и цитолизом аллогенных клеток, который осуществляют СБ8⁺-киллеры при учас­тии NK-клеток.

Вторично подсаженный трансплантат кожи того же до­нора отторгается через 5-7 сут. Процесс его деструкции на­чинается с первых дней, без первоначальной фазы васку-ляризации, что само по себе препятствует приживлению кожного аллотрансплантата. Эффект реакции second-set («второго захода») связывают с действием цитокинов, продуцируемых Т-клетками, которые быстро образуются из клеток памяти при их контакте с клетками донора. Вы­работанные на первичный аллотрансплантат антитела су­щественной роли в second-se^-реакции не играют. Они, правда, могут проникать в трансплантат и формировать с мембранными антигенами иммунные комплексы, вызы­вая воспалительную реакцию с участием макрофагов и клеток стромы самого трансплантата. Позже в реакции отторжения пересаженной ткани могут участвовать сен­ибилизированные СБ8⁺-киллеры и воспалительные СБ4⁺-клетки, завершающие ее разрушение. Точно так же отторгаются другие солидные аллотрансплантаты. Ис­ключение составляет суспензия клеток костного мозга, в процесс цитолиза которых вовлекаются нормальные кил­леры и антитела, практически не задействованные при ти­пичной трансплантационной реакции.

Реакция «трансплантат против хозяина». Отторжение чужеродных тканей и клеток - это обычная иммунная ре­акция реципиента против трансплантата, но у некоторых из них может развиться противоположная реакция «транс­плантат против хозяина» (РТПХ). Это, в частности, отме­чается у эмбрионов и новорожденных животных или птиц из-за незрелости их иммунной системы. У взрослых осо­бей способность отторгать трансплантат утрачивается пос­ле облучения летальными дозами ионизирующей радиа­ции, разрушающей клетки иммунной системы. Иммуно-логически ареактивными становятся животные с индуци­рованной толерантностью к антигенам донора в результате их иммунизации в эмбриональном периоде или в пер­вые дни после рождения.

РТПХ закономерно возникает у иммунологически инертных животных при трансплантации клеток лимфо­узлов и селезенки, тимуса или кроветворной ткани кост­ного мозга.

Механизм РТПХ. В основе РТПХ преобладает реакция С04⁺-лимфоцитов донора на МНС класса II реципиента, выражающаяся в избирательности повреждения дендрит­ных клеток, макрофагов и эпителиальных клеток тимуса, экспрессирующих их. Размножаясь и инфильтрируя тка­ни-мишени, С04⁺-лимфоциты вытесняют из них собственные Т-лимфоциты, дефицит которых возрастает по мере постепенного угасания лимфопоэза у хозяина. Пролиферацию агрессивных клонов лимфоцитов поддер­живает избыточная выработка ростовых цитокинов, вы­зывающих апоптоз клеток хозяина и развитие кахексии. Цитотоксическая реакция СБ8⁺-клеток большой роли в развитии РТПХ не играет.

Проявление РТПХ. Классической РТПХ является бо­лезнь рант у новорожденных мышей. Развивается она после введения им аллогенных клеток селезенки взрос­лых мышей и проявляется отставанием в росте и снижении массы тела (runt - малорослость). Вскоре воз­никают дерматит и понос. Вследствие интенсивной проли­ферации лимфоидных клеток донора в первые дни наблю­дается увеличение массы лимфоузлов, гиперплазия кост­ного мозга и спленомегалия. В более позднее время насту­пает атрофия лимфоидной ткани реципиента, а во внут­ренних органах появляются очаги некроза. На фоне кровяного химеризма (разных по генотипу клеток) разви­вается гемолитическая анемия и резко снижается антиин­фекционная резистентность. Сходная картина РТПХ отмечается у взрослых животных, но без отставания в росте.

У человека РТПХ обычно развивается при пересадке аллогенного трансплантата костного мозга для компенса­ции недостаточности кроветворения при разного рода ци-топениях (низком уровне клеток) и лучевой болезни. На­чинается она через 10-30 дней с дерматита и диареи, за­тем развивается энтерит, колит, гепатит, нарушается лимфо- и гемопоэз, понижается выработка гормонов ти­муса и замедляется процесс формирования в нем Т-лимфо­питов с последующим развитием иммунодефицита. Ост­рая РТПХ у человека длится от одной до 2-3 недель, а хро­ническая - может продолжаться несколько месяцев. Заканчивается РТПХ смертью или выздоровлением вслед­ствие возникновения толерантности к Т-клеткам тран­сплантата, старения или гибели трансплантированных клеток костного мозга.

С целью профилактики РТПХ у людей суспензию кост­ного мозга обрабатывают моноклональными антителами или сорбируют предшественников Т-клеток с помощью лектина сои. Новые Т-лимфоциты, формирующиеся в ти­мусе хозяина, становятся толерантными к его клеткам, органам и тканям.

Поиск по сайту: