Обсуждение

Полученные нами данные согласуются с широко обсуждаемой в последнее время в зарубежной биологической психиатрии концепцией аллостаза (allostasis) (28,39). Аллостаз – понятие в чём-то противоположное гомеостазу. Если гомеостаз – это поддержание внутренней целостности организма и стабильного метаболизма, то аллостаз – это состояние готовности к изменениям, т.е. к стрессовому ответу (стабильность через изменения). Это состояние во многом поддерживается с помощью изменения активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. При слишком длительном пребывании организма в готовности к стрессу или под воздействием длительного стрессового фактора происходит так называемая аллостатическая нагрузка или перегрузка (allostatic load). В этом состоянии происходит нарушение анаболического баланса: катаболические процессы, индуцируемые стрессовыми гормонами начинают преобладать над анаболическими и вследствие этого происходит истощение резервов организма.

Многие нейробиологические процессы, происходящие при депрессии, могут быть объяснены с точки зрения концепции “аллостатической перегрузки”. Нейродегенеративные процессы в гиппокампе во многом связаны с избыточным уровнем глюкокортикоидов и недостатком нейростероидов.

Наше исследование показывает, что у части пациентов с депрессией наблюдается картина, типичная для состояния аллостатической перегрузки: высокий уровень кортизола, низкий уровень анаболических гормонов ДГЭА-С и гормона роста. Понятие аллостатической перегрузки очень близко понятию “стадии истощения” генерализованного адаптационного синдрома по Селье. Но в отличие от стрессовой реакции состояние аллостаза – это, скорее, состояние готовности к этой реакции.

Важно, что у пациентов с небольшой длительностью депрессии уровень кортизола резко превышает нормальные значения, снижаясь с повторными эпизодами. Снижение уровня кортизола по мере увеличения длительности депрессии подтверждает предположение о том, что повторяющиеся эпизоды депрессии вызывают истощение адаптационных возможностей организма. Это интересно ещё и с той точки зрения, что в большинстве современных работ большое внимание уделяется последствиям повышенного уровня кортизола при депрессии, но практически нет исследований, которые бы рассматривали влияние недостаточности кортизола на депрессивную симптоматику.

Уровень гормона роста и соматомединов является одним из показателей анаболического баланса. В нашем исследовании было показано, что в процессе лечения антидепрессантами уровень гормона роста значительно увеличивается.

Важно, что антидепрессанты оказывают существенное влияние не только на нейромедиаторные системы, но и на ГГН-ось, а также на содержание нейростероидов. Это влияние может осуществляться как через моноаминэргические системы, так, возможно и через непосредственное воздействие на ГГН-ось.

Но возникает вопрос, каким образом тианептин оказывает влияние на симптомы депрессии и на её нейробиологические механизмы? Многие работы показывают стресспротективное действие этого препарата (15,30,36). Как известно, серотонинергическая система оказывает стимулирующее влияние на ГГН-ось, увеличивая выброс кортиколиберина, и, соответственно АКТГ и кортизола (10). Тианептин, уменьшая количество серотонина за счёт стимуляции его обратного захвата, может частично блокировать стимуляцию ГГН-оси, ослабляя интенсивность как стрессового ответа, так и фоновой повышенной активности ГГН-оси. Можно с осторожностью предположить, что, ослабляя активность ГГН, тианептин через некоторое время парадоксальным образом может увеличивать активность серотонинергической системы, подавляемой высокими концентрациями кортизола. Кроме того, существует ряд работ, которые показывают, что вещества, уменьшающие концентрацию серотонина в синаптической щели, оказывают сильное влияние на циркадный ритм АКТГ и кортизола (10). Возможно, это ещё один путь воздействия тианептина на депрессивную симптоматику.

Мы предполагаем, что нейропротективное действие тианептина во многом может объясняться его воздействием не только на ось ГГН, но и на уровень нейростероидов, таких как ДГЭА и аллопрегненолон. Однако, на настоящий момент неясно, каким образом тианептин, как впрочем, и другие антидепрессанты, оказывают влияние на уровень нейростероидов.

Соотношение кортизол/ДГЭА-С является более чувствительным параметром, чем отдельная оценка уровня кортизола и ДГЭА-С. В последнее время становится очевидным, что нормальный уровень кортизола у 70% пациентов с депрессией не означает отсутствия нарушений со стороны ГГН-оси. Важно отметить тот факт, что редукция депрессивной симптоматики не коррелирует с изменением соотношения кортизол/ДГЭА-С непосредственно. Это скорее фактор прогноза стабильности ремиссии. Если при выписке патологическое соотношение кортизол/ДГЭА-С или другие показатели активности ГГН-системы не меняются, это может быть серьёзным аргументом в пользу нестабильности достигнутой ремиссии. Но прогностическая роль соотношения кортизол/ДГЭА-С требует дальнейших исследований.

В заключение хочется добавить, что изучение вклада ГГН-оси в патогенез депрессии привело к такому практическому результату, как создание препаратов антидепрессивного спектра, непосредственно влияющих на различные звенья ГГН-оси. Некоторые из них применяются в клинической практике (23,31,40,41).

Литература.

1. Белкин А.И. Биологическая терапия психических заболеваний.- Кишинёв.-«Штиница».-1983.-216 стр.

2. Бельтикова К.В., Кочетков Я.А.Особенности клинико-гормональных взаимодействий при депрессивных расстройствах/Современные проблемы психиатрической эндокринологии, М.2004.

3. Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность и терапия аффективных расстройств/ Психиатрия и психофармакотерапия, Журнал им. П.Б.Ганнушкина. N 5, 2003, стр. 187-190

4. Кочетков Я.А. Депрессия и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система: новые стратегии изучения/Современные проблемы психиатрической эндокринологии, М.2004.

5. Коханенко Э.М, Краснов В.Н. Нейроэндокринная дисфункция при депрессиях/Клиническая психоэндокринология. Сб научных трудов МНИИ психиатрии. М., 1985.

6. Краснов В.Н. Клинико-патогенитические закономерности динамики циркулярных депрессий // Дисс. …докт. мед. наук. -М.- 1987. – 409с.

7. Морозов П.В. Клинические эффекты коаксила и нейропластичность/ Психиатрия и психофармакотерапия, Журнал им. П.Б.Ганнушкина. N 2, т.7, 2005, стр. 79-84.

8. Мосолов С. Н. Основы психофармакотерапии. М.: Изд. дом "Восток", 1996. 206 с.

9. Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н. Аффективные психозы.Ленинград «Медицина», 1988 г. 264 с.

10. Сапронов Н.С. Фармакология гипофизарно-надпочечниковой системы. С-Пб. 1998

11. Узбеков М.Г. Структурно-функциональные подходы к пониманию нейрохимических механизмов действия психотропных препаратов: серотонинэргические антидепрессанты/Социальная и клиническая психиатрия.2004 N2 стр 52-58.

12. Шаляпина В.Г. Кортиколиберин в регуляции приспособительного поведения и патогенезе постстрессорной психопатологии/Основы нейроэндокринологии. Под редакцией Шабановой В.Г.и Шабанова П.Д. С-Пб, 2005, стр 84-147

13. Barden N, Reul JMHM and Holsboer F (1995) Do antidepressants stabilize mood through actions on the hypothalamic-pltuitary-adrenal system? /Trends in Pharmaco­logical Science. 18,6-11

14. Bondy B (2002) Pathophisiology of depression and mechanisms of treatment/Dialogues in clinical neuroscience. V.4 N1 p. 7-21

15. Delbende C, Contesse V, Mocaer E, Kamoun A, Vaudry H. The novel antidepressant, tianeptine, reduces stress-evoked stimulation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis/Eur J Pharmacol. 1991 Sep 24;202(3):391-6.

16. Dinan TG (1994) Glucocorticoids and the genesis of depressive illness: A psycholog­ical model. British Journal of Psychiatry. 164, 365-371

17. Dinan TG Psychoneuroendocrinology of mood disorders.

18. Duman R.S. (2004) Neural plasticity: consequences of stress and actions of antidepressant treatment/ Dialogues in clinical neuroscience. V.6 N2 p 157-171.

19. Halbreich U, Asnis GM, Shindledecker R (1985) Cortisol secretion in endogenous depression. Arch Gen Psychiatry 42: 904-908.

20. Harris T.O., Borsanyi S., Messary S., Standford K., Brown G.W.(2000) Morning cortisol as a risk factor for subsequent major depressive disorder in adult women/ British Journal of Psychiatry. 177:505-510

21. Hatzinger M. Neuropeptides and the HypothaIamic-Pituitary-Adrenocortical (HPA) System: review of recent research strategies in depression.World J Biol Psychiatry (2000) 1,105 –111

22. Heuser I, Yassouridis A, Holsboer F (1994) The combined dexamethasone/CRH test: A refined laboratory test for psychiatric disorders, J Psychiatry Res 28: 341-356.

23. Holsboer F (1999a) The rationale for corticotropin-releasing hormone receptor (CRH-R) antagonists to treat depression and anxiety, j Psychiatry Res 33: 181-214.

24. Holsboer F, Barden N (1996) Antidepressants and HPA regulation. Endocrine Rev 1 7: 187-205.

25. Holsboer F, von Bardeleben U, Gerken A, Stalla GK, Muller OA (1984) Blunted corticotropin and normal cortisol response to human corticotropin-releasing factor in depression. N EngI j Med 311: 1127.

26. Kochetkov Y.A., Beltikova K.B., Gorobets L.N.. Serum DHEA-S and cortisol levels in patients with different types of depression/Materials of XIII World Congress of Psychiatry, Cairo, September 10-15,2005, p.626

27. Kochetkov Y.A., Beltikova K.B., Gorobets L.N..Alteration of DHEA-S level during the tianeptine treatment/Materials of AEP congress, Munich, 2005

28. McEwen B.S. (2000) Allostasis and allostatic load: implications for neuropsychopharmacology/Neuropsychopharmacology. Feb;22(2):108-24.

29. McEwen B.S. (2004) Structural plasticity of the adult brain: how animal models help us understand brain changes in depression and systemic disorders related to depression/Dialogues in clinical neuroscience. V.6 N2 p119-135.

30. McEwen B.S., Olie JP (2005) Neurobiology of mood, anxiety, and emotions as revealed by studies of a unique antidepressant: tianeptine/ Molecular Psychiatry, 1-13.

31. McQuade R., Young A.H.Y. (2000) Future therapeutic targets in mood disorders: the glucocorticoid receptor/ British Journal of Psychiatry. 177:390 –395

32. Modell S, Yassouridis A, Huber J, Holsboer F (1997) Corticosteroid receptor function is decreased in depressed patients. Neuroendocrinology 65: 216-222.

33. Modell S, Lauer C, Schreiber W, Huber J, Krieg J-C, Holsboer F (1998) Hormonal response pattern in the combined DEX-CRH test is stable over time in subjects at high familial risk for affective disorders. Neuropsychopharmacology 18: 252-262.

34. Nemeroff C.B., Krishnan K.R.R., Reed D., Leder R., Beam C., Dunnick R (1992) Adrenal gland enlargement in major depression. Arch Gen Psychiatry 49: 384-387.

35. Nemeroff CB, Widerlov E, Bissette G, Walleus H, Karlsson I, Ekiund K, Kilts DC, Loosen PT, Vale W (1984) Elevated concentrations of CSF corticotropin-releasing factor-like immunoreactivity in depressed patients. Science 226: 1 342-1344.

36. Nickel T, Sonntag A, Schill J, Zobel AW, Ackl N, Brunnauer A, Murck H, Ising M, Yassouridis A, Steiger A, Zihl J, Holsboer F. Clinical and neurobiological effects of tianeptine and paroxetine in major depression./J Clin Psychopharmacol. 2003 Apr;23(2):155-68.

37. Reul J.M.H.M, Holsboer F. (2002) On the role of corticotropin-releasing hormone receptors in anxiety and depression/Dialogues in clinical neuroscience. V.4 N1 p. 7-21

38. Ritsner M, Maayan R, Gibel A, Strous RD, Modai I, Weizman A. (2004)
Elevation of the cortisol/dehydroepiandrosterone ratio in schizophrenia patients/European Neuropsychopharmacol. Aug;14(4):267-73

39. Wolkowitz O.M., Epel E.S., Reus V.I. (2001) Stress hormone-related psychopathology: pathophysiological and treatment implications. World J Biol Psychiat 2: 115-143.

40. Wolkowitz O.M., Reus V.I., Keebler A., Nelson N., Friedland M., Brizendine L., Roberts E. (1999) Double-blind treatment of major depression with dehydroepiandrosterone. Am J Psychiatry. 1 56: 646-9.

41. Wolkowitz O.M., Reus V.I. (1999) Treatment of depression with antiglucocorticoid drugs. Psychosomatic Medicine 61: 698-711

42. Young A.H, Gallagher P, Porter R. J (2002) Elevation of the cortisol-dehydroepiandrosterone ratio in drug-free depressed patients. Am J Psychiatry 159:1237-1239.

Поиск по сайту: