Производные фенотиазина

Первым в истории нейролептиком стал хлорпромазин, который до сих пор остается препаратом сравнения в данной группе.

Хлорпромазин (аминазин, ларгактил) – алифатическое производное фенотиазина - был синтезирован в 1950 году для целей кардиохирургии как средство, позволяющее при снижении температуры окружающей среды снизить также температуру тела человека ниже физиологических значений. Однако в ходе клинических испытаний было отмечено, что хлорпромазин вызывает очень сильное успокоение, выраженную психомоторную заторможенность, эмоциональ­ную индифферентность (полное безразличие). Это состояние назвали нейролептическим синдромом, а вещества с подобным действием в дальнейшем стали называть нейролептиками (neuron - нерв, leptos - нежный, тонкий - греч.).

В последнее время в ряде стран стали считать уместным заменить этот термин термином «антипсихотические препараты», поскольку «нейролептический синдром» является не основным, а побочным - нежелательным - эффектом, осложняющим терапевтическое действие препаратов этой группы. Современной задачей является создание антипсихотических (устраняющих бред и галлюцинации) препаратов, лишенных нейролептического компонента.

Тем не менее, термин «нейролептики» продолжают широко применять для обозначения этой группы лекарственных средств.

В 1952 году французскими учеными J. Delay и P. Denikerхлорпромазинбыл впервые применен в психиатрической практике. Так была открыта новая эра в лечении многих психических заболеваний. До этого основными средствами лечение больных с психозами были электрошок, инсулиновая кома и «смирительная» рубашка.

Механизм антипсихотического действия хлорпромазина и других «типичных» нейролептиков связан с блокадой дофами­новых D₂-рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга.

Основные фармакологические эффекты нейролептиков на примере хлорпромазина:

1) Антипсихотический эффект

Хлорпромазин у больных шизофренией и другими психозами устраняет бред и галлюцинации, т.е. продуктивную симптоматику. Это связано со способностью хлорпромазина блокировать дофаминовые D₂-рецепторы в мезолимбических отделах головного мозга.

Хлорпромазин мало влияет на нега­тивные симптомы шизофрении — снижение интеллектуального уровня и эмоцио­нального реагирования, сужение социальных контактов и интересов.

Антипсихотический эффект проявляется не сразу, а постепенно, через много дней, в основном через 1-3 недели после каждодневного приема.

2) Собственно нейролептический эффект, который представляет собой сочетание глубочайшего седативного эффекта (суперседативного) и сверхвыраженного анксиолитического=транквилизирующего (супертранквилизирующего) эффектов. Не случайно одно из исторических названий этой группы – «большие транквилизаторы».

Хлорпромазин вызывает снижение психомоторной активности, снижение двигательно-оборонительных рефлексов, устраняет агрессию, беспокойство, страх, тревогу, вызывает состояние эмоционального безразличия.

В связи с седативным и анксиолитическим действием хлорпромазин потенцирует действие средств, угнетающих ЦНС (для наркоза, снотворных средств), а также наркотических анальгетиков.

Нейролептический эффект развивается быстро - при парентеральном введении (в/в, в/м) через 5-10 минут и длится 6 часов.

Седативное действие хлорпромазина связывают с блокадой альфа-адренорецепторов и гистаминовых Н₁-рецепторов в ЦНС.

3) Противорвотное и противоикотное действие. Хлорпромазин блокирует D₂-рецепторы триггер-зоны (пусковая зона) рвотного центра, которая расположена на дне IV желудочка мозга.

4) Гипотермическое действие. Хлорпромазин угнетает центры тер­морегуляции в гипоталамусе и способствует гипотермии при снижении температуры окружающей среды.

5) Центральное мышечно-расслабляющее действие. Хлорпромазин снижает тонус скелетных мышц в результате влияния на центры, регулирующие мышечный тонус.

6) α-Адреноблокирующее действие. Хлорпромазин блокирует α - адренорецепторы, что ведет к расширению кровеносных сосудов и снижению артериального давления. Как и другие α -адреноблокаторы, хлор­промазин может вызывать ортостатическую гипотензию.

7) М-холиноблокирующее действие – спазмолитическое действие. Хлорпромазин блокирует М-холинорецепторы и может уменьшать секрецию бронхиальных, пищеварительных желез, ослаблять моторику желудочно-кишечного тракта.

8) Антигистаминная активность (блокирует периферические H-1-рецепторы гистамина), что ведет к уменьшению проницаемости сосудов – противоаллергическое действие

Таким образом, хлорпромазин оказывает огромное количество центральных и периферических эффектов, недаром первооткрыватели назвали его «ларгактил» (ларг –много, актил – действий).

Назначают аминазин внутрь (в виде драже), внутримышечно или внутривенно (в виде 2, 5 % раствора). При парентеральном введении эффект наступает быстрее и выражен сильнее. Внутрь препарат рекомендуется применять после еды (для уменьшения раздражающего действия на слизистую оболочку желудка). Суточную дозу при лечении большими дозами делят на 4 части (прием утром, днем, вечером и ночью).

Показания к применению хлорпромазина:

● острые и хронические психозы (бред, галлюцинации), острые галлюцинаторно-бредовые синдромы,

●для купирова­ния острого психомоторного возбуждения, при выраженных тревоге, страхе, эмоциональном напряжении.

●в качестве противорвотного и противоикотного средства. Как противорвотное - при неукротимой рвоте - рвоте центрального генеза (при облучении, например, при рвоте беременных). При стойкой икоте, при лечении противоопухолевыми препаратами.

●как средство скорой помощи может быть использован для купирования гипертонического криза (в связи с альфа-адреноблокирующим эффектом) – чаще используется дроперидол.

●в неврологии: при состояниях с повышением мышечного тонуса (после мозгового инсульта).

●при лечении лекарственной зависимости по отношению к наркотическим анальгетикам и спирту этиловому (купирование синдрома абстиненции).

● для искусственной гипотермии при операциях на сердце и мозге.

● для премедикации и потенцированного наркоза. Усиление аминазином действия наркотиков и анальгетиков позволяет значительно уменьшить их дозу; он усиливает также действие мышечных релаксантов

● при тяжелой лихорадке для ликвидации гипертермии в составе литической смеси вмсете с антигистаминными средствами (дипразином, димедролом).

Побочные эффекты хлорпромазина:

• экстрапирамидные расстройства (лекарственный паркинсонизм) - неконтролируемые насильственные движения конечностей губ и т.д.; связаны с блокадой Д₂-рецепторов в подкорковых центрах (черная субстанция и полосатое тело, бугорная, межлимбическая и мезокортикальная области;

● глубокая эмоциональная заторможенность, безразличие, «эмоциональная тупость», сонливость, дезориентация,

● снижение быстроты психомоторных реакций, вялость, апатия.

● сухость во рту, запоры, затрудненное мочеиспускание, расплывчатость зрительных восприятий (циклоплегия), тахикардия, подавление эякуляции связаны с блокадой М-холинорецепторов.

● падение АД, гипотонические кризы, особенно у лиц пожилого возраста; о ртостатическая гипотония.

● угнетение центра терморегуляции = нарушение поддержания постоянства температуры тела: при ↑ температуры окружающей среды – тепловой удар, при понижении температуры окружающей среды - переохлаждение.

● гормональные нарушения в связи с влиянием на секрецию гормонов гипофиза (гинекомастия, лактация, нарушение менструального цикла), усугубление диабета, импотенция.

Хлорпромазин блокиру­ет D₂-рецепторы и таким образом устраняет тормозное влияние дофамина на продукцию пролактина в передней доле гипофиза – уровень пролактина повышается. Пролактин стимулирует развитие молочных желез, лактацию, а также угнетает продукцию гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего). Действуя на гипоталамус — тормозит секрецию кортикотропина и соматотропного гормона (гормон роста).

●У ряда больных (до 2%) холестатическая желтуха, нарушения функции печени

● возможны нарушения системы крови: лейкопения, анемия, тромбоцитопения (у 0, 5% больных).

● аллергические проявления на коже и слизистых оболочках, отеки лица и конечностей, а также фотосенсибилизация кожи.

● Попадание растворов аминазина под кожу, на кожу и слизистые оболочки может вызвать раздражение тканей – контактный дерматит; введение в мышцу часто сопровождается появлением болезненных инфильтратов; при введении в вену возможно повреждение эндотелия.

●При приеме внутрь возможны диспепсические явления.

Пиперазиновые производные фенотиазина (трифлуоперазин, флуфеназин) более активны в ка­честве антипсихотических средств, оказывают меньшее седативное действие, но вызывают более выраженные экстрапирамидные рас­стройства.

Пиперидиновые производные фенотиазина (тиоридазин и др.) - менее активные антипсихотические и седативные средства с относительно меньши­ми побочными свойствами.

Поиск по сайту: