Алкилирующие средства

Общие механизмы действия антибластомных средств.

Большинство противоопухолевых средств является цитостатинами, т.е. они различными путями блокируют клеточное деление = могут влиять на разные фазы деления клетки.

Схема клеточного цикла.

- в состоянии покоя ПОС не действует (чем быстрее делится, тем более она подвержена воздействию). ПОС действует на быстроделящиеся клетки.

- γ₂ - фаза – угнетается синтез клеточных компонентов, необходимых для синтеза ДНК.

- S - фаза – угнетать сам синтез ДНК (↓ ДНК – полимеразы) топоизомеразы.

- γ₂ - фаза – короткий период, синтез тубулина.

- М - фаза – нарушается образование веретена деления (растительные).

- Инактивация, повреждение ДНК (алкилирующие средства АС)→ угнетение жизнедеятельности клетки.

1) ПОС, которые действуют на определенный цикл клеточного деления называют циклоспецифическими (антиметаболиты, растительные средства), эффективны при большинстве гематобластом.

2) ПОС нарушают структуру клетки в любом периоде деления - циклонеспецифические (алкилирующие средства, АБ, платина, ферменты).

КЛАССИФИКАЦИЯ ПОС

1. Цитостатики:

- Алкилирующие средства

- Антиметаболиты

- АБ

- Препараты растительного происхождения

2. Гормональные и антигормональные средства.

3. Различные препараты с противоопухолевой активностью и вспомогательные средства.

I. ЦИТОСТАТИКИ.

Алкилирующие средства.

Механизм действия этих соединений заключается в том, что они могут образовывать необратимые ковалентные связи между своими алкильными радикалами и различными элементами клетки.

Цитостатическое действие алкилирующих средств.

В первую очередь, связано с алкилированием ДНК и РНК в результате чего нарушается жизнедеятельность клетки, блокируется ее размножение → гибель.

Алкилирующие средства в биологических жидкостях образуют электрофильные ионы (электроакцепторы), которые взаимодействуют с нуклеофильными (электродонорными) структурами ДНК (гуанин, фосфатные группы, аминосульфгидрильные группы и др.) → ковалентная связь. Нарушается стабильность и целостность нуклеофильных кислот.

После алкилирования ДНК наблюдается разрыв цепей или «сшивка» витков соседних спиралей, что не дает возможности им расходится, нарушается считывание кодов.

Могут алкилироваться ферменты структуры ядра клетки. Действуют в интерфазе деления клетки.

Высокой чувствительностью к алкилирующим средствам обладают все быстроделящиеся клетки организма → ПБД.

Высокая токсичность. токсическое д-е местная (+некрозы на месте введения, отторжение некрозированных масс, нарывы) и системная (кровь, ЖКТ, гонады), дозозависимая.

По химическому строению алкилирующие средства делятся на несколько групп.

1.1. Хлорэтиламины (азотистые производные)

ЦИКЛОФОСФАМИД (эндоксан, циклофосфан)- широкий спектр. Цитостатическое и ИД - действие. Сам не активен. Приобретает активную форму в печени или опухолевых клетках.

ПК: рак яичников, легкого, молочной железы, лейкемии. Заболевание лимфотической системы, различные виды саркомы, опухоль Вильмса, саркома Юинга (костная опухоль).

Ф.в. Таблетки, ампулы.

ХЛОРАМИБУЦИЛ (лейкеран, хлорбутин) спектр широкий, но сильнее влияет на лимфойдную ткань → лимфобластомы + запущенные случаи рака яичников и молочной железы.

Сильное угнетение кроветворения в дозах, близких к терапевтическим.

Ф.в. Таблетки 0,002 и 0,005

ПРОСПИДИН

ПК: рак гортани, глотки, поражение ВДП и кожи.

Ф.в. Инъекции.

ПБД: переносится лучше других препаратов, не угнетает кровь. Нефротоксичность, неврологические растройства (периферич. нервы), аллергия, суперинфекции.

САРКОЛИЗИН

ПК: саркомы (ретикулолимфо-…), миеломная болезнь, опухоль Юнга.

Ифосфамид – рак яичников.

Мелфалан – миелома.

1.2. Производные нитрозомочевины (ингибируют синтез Н.К.)

КАРМУСТИН – инъекции

ЛОМУСТИН – внутрь

НИМУСТИН – инъекции

ПК: все препараты используются для лечения злокачественных опухолей головного мозга, лимфосистемы. Ломустин - + дыхательная система (рак легкого).

Нимустин - + органы пищеварения (рак прямой кишки).

ПБД: + мочевыделительная система, органы дыхания, ЦНС.

1.3. Производные метансульфоновой кислоты = алкилсульфонаты.

БИСУЛЬФАН (миелосан, милеран) цитостатическое действие на миеломные клетки.

Ф.в. Таблетки

ПК: миелолейкозы, полицитемия.

ПБД: + разнообразные поражения кожи и слизистых оболочек (сыпи, эритема, угри, пигментация, гематомы), зрение, миастении.

1.4. Производные платины

ЦИСПЛАТИН, КАРБОПЛАТИН (цис- изомер).

Ф.в. Инъекции

ПК: рак яичников, шейки матки, эндометрия яичек, мочевого пузыря, опухоли в области головы и шеи.

ПБД: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, часто нефротоксичность (водная нагрузка), ототоксичность, аллергия, водная нагрузка, очень сильная тошнота, рвота.

1.5. Этиленимины

ТИОТЕПА

Ф.в. Инъекции

ПК: рак молочной железы (истинные опухоли), яичников, мочевого пузыря, истинные опухоли, гематобластомы (различные).

ПБД: очень сильно ↓ кроветворения, лечение под постоянным контролем.

1.6. Прочие средства

ТРИАЗЕНЫ (нарушает синтез ДНК, РНК, белка, разрушает ДНК)

ПРОКАРБАЗИН - активные метаболиты образуются в результате метаболизма

ПК: опухоли лимфотической системы, полицитемия, миеломная болезнь.

ПБД: + нейротоксичность, иммунодепрессия, суперинфекция, аллергия.

Ф.в. Внутрь.

Аналогичным действием обладает ДАКАРБАЗИН.

Антиметаболиты

Эти препараты имеют структурное сходство с естественными метаболитами опухолевой клетки. Они представляют собой видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов и фолиевой кислоты, вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, занимают их место, но выполнять их функции не могут. В результате нарушается синтез ДНК, РНК → гибель клетки. Действуют на фазу γ₂ - клеточного цикла.

Некоторые препараты этой группы обладают выраженным ИД – действием, что находит применение в медицине.

ПБД: чаще всего 1)↓ кровь; 2) ЖКТ (тошнота, рвота); 3) кожа, язвы, волосы, ногти.

МЕТОТРЕКСАТ – антагонист фолиевой кислоты + ИД.

М.Д.: угнетает дигидрофлат редуктазу.

Ф.в. инъекции, внутрь.

ПК: острые лейкозы, кровь и лимфотическая система, рак молочной, дыхательной системы и др.

ПБД: + нефротоксичность, фотофобия.

МЕРКАПТОПУРИН - антагонист пурина, + ИД

Ф.в. внутрь

М.Д.: ↓включение пурина в полинуклеотиды.

ПК: лейкозы, полицитемия, острые миелолейкозы, рак матки.

Антагонисты пиримидина.

ФТОРУРАЦИЛ (Флуороуроцил) – амп.

ФТОРАФУР (Тегафур) – амп., капс., мазь.

ЦИТАРАБИН (Цитозар) – амп.

ФЛУДАРАБИН (Флудара) – амп.

М.Д.: Фторурацил → активный метаболит, который ↓ фермент тимидилсинтемазу.

ПК: Фторурацил, Фторафур – истинные опухоли- ЖКТ, желудок, поджелудочная железа, толстая кишка, рак молочной железы.

Цитарабин → лейкемии, сильный ИД.

Флударабин → лейкозы, лимфомы.

Антибиотики

Многочисленная группа АБ различного строения, вырабатываемая стрептомицетами или актиномацетами, обладает цитотоксическим действием. Противоопухолевое действие обусловлено подавлением синтеза нуклеиновых кислот (ДНК, РНК).

Некоторые АБ могут:

- образовывать свободные радикалы → поражение макромалекул (повреждение ДНК), ферментов, клеточных мембран.

- влиять на функцию клеточных мембран, транспорт ионов.

Используются в виде инъекций (амп., фл.). Много ПБД.

а) ДАКТИНОМИЦИН (Актиномицин Д) представитель актиномицинов.

ПК: опухоль матки, опухоль Вильмса, лимфогрануломатоз.

При попадании под кожу – некроз. Часто комбинируют с другими средствами.

б) МИТОМИЦИН – гр. митозаны. Рак поджелудочной железы.

в) АНТРАЦИКЛИНЫ:

∙ Доксорубицин (келикс) + антибактериальное действие на гр+ м/о

∙ Даунорубицин (рубомицин)

∙ Идарубицин (заведокс)

∙ Эпирубицин

ПК: различные виды острых лейкозов, рак молочной железы, некоторые виды сарком.

Наиболее широкий спектр – ЭПИРУБИЦИН: опухоли легких, мочевого пузыря, лимфомы, ЖКТ (прямая кишка, поджелудочная, пищеводная и др.).

ПБД: УАБ к обычным ПБД добавляются кардиотоксичность (аритмии) ↓почки, зрения, половая функция, полное облысение.

г) БЛЕОМИЦИН – эффективен на ранних стадиях опухолевого процесса: рак кожи, головы, шеи (гортань, миндалины, рот, нос…) опухоли половой сферы и др..

Применение ограничивает много ПБД- особенно на легкие.

Поиск по сайту: