Алкилирующие средства

Механизм действия: реагируют с нуклеофильными центрами белковых молекул или ДНК, нарушая синтез ДНК (в меньшей степени РНК). Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное связывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии— целостность, приводя, тем самым, к нарушению жизнедеятельности клеток и блокированию их митотического деления. Алкилирующие средства действуют на все фазы клеточного цикла. Особенно выражено их цитостатическое влияние в отношении быстро пролиферирующих клеток. Хотя основной мишенью для действия алкилирующих средств считают ДНК, они угнетают также ряд важных для клеточного деления ферментов. По аналогичному принципу действуют и другие представители этой группы противобластомных средств.

Эффективным препаратом является циклофосфамид. Это наиболее часто при­меняемый препарат из группы хлорэтиламинов. Сам циклофосфамид не оказывает цитотоксического действия. В результате химических превращений в печени из него образуются активные метаболиты (фосфамид и акролеин), которые и обес­печивают противоопухолевый эффект. Препарат вызывает более или менее дли­тельные ремиссии при гемобластозах (в том числе при остром лимфолейкозе), множественной миеломе. Кроме того, его применяют при раке яичников, молоч­ной железы, мелкоклеточном раке легкого. Мелфалан (алкеран), активный при миеломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах, эффективен при ряде истинных опухолей. При семиноме яичка сарколизин дает положительный результат даже при наличии метастазов. Цик­лофосфамид и мелфалан вводят парентерально и энтерально.

Этиленимины представлены значительным числом препаратов (тиофосфамид, дипин, бензотэф, имифос и др.). Из этиленимино в в медицинской практике наиболее часто используется тиофосфамид (тиотэп). Его применяют при истинных опухолях (рак яичников, молочной же­лезы) и при гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз).

Другие этиленимины обладают аналогичными противоопухолевыми свойства­ми. Их назначают при недостаточной активности тиофосфамида или его непере­носимости. Вводят их парентерально — внутривенно, внутримышечно.

Производное метансульфоновой кислоты бусульфан(миелосан) применяется при обо­стрениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь.

Из производных нитрозомочевины выраженными цитотоксическими свойства­ми обладает нитрозометилмочевина. Этот препарат эффективен при мелко­клеточном раке легких и лимфогранулематозе. К этой группе относятся также кармустин и ломустин. Они эффективны при опухолях мозга, опухолях толстой и прямой кишок, болезни Ходжкина и других лимфомах. Из побочных явлений при применении производных нитрозомочевины отмечаются тошнота, рвота, флеби­ты, угнетение кроветворения. Последнее особенно выражено при длительном приеме препаратов.

Известны также цитотоксические средства из группы триазинов и гидрази­нов — дакарбазин и др. Дакарбазин особенно эффек­тивен при меланоме.

К числу алкилирующих средств относятся и соединения платины. Одним из таких препаратов является цисплатин (платинол). Механизм противобластомного действия и для этой группы соединений объяс­няют их способностью проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование. Вводят цисплатин внут­ривенно (при приеме внутрь он неэффективен). Большая его часть связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Частично выделяется почками.

Применяют его в основном в сочетании с другими противобластомными препаратами при злокачественных опухолях яичка, раке яичников, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы, шеи, раке эндометрия, а также при лим­фомах.

Препарат обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может снижать слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем; возможны аллер­гические реакции.