Структурная организация межклеточного макрикса

Биохимия соединительной ткани

Соединительная ткань отличается от других тканей большими промежутками между клетками, главными из которых являются фибробласты и их разновидности, и большим количеством межклеточного вещества. Межклеточное вещество состоит в основном из соединений четырех классов – коллагена, протеогликанов, неколлагеновых структурных гликопротеинов и эластина.

Коллаген – самый распространенный белок в мире животных. В организме человека на его долю приходится ~ 1/3 от общего количества белков. Молекула коллагена построена из трех пептидных цепей, каждая из которых содержит около 1000 аминокислотных остатков. Особенности аминокислотного состава коллагена: каждая третья аминокислота – это глицин, 20% составляют остатки пролина и гидроксипролина, 10% - аланина, остальные 40% представлены всеми остальными аминокислотами. Коллаген – единственный белок, в котором содержится гидроксипролин. Гидроксипролин образуется после синтеза пептидных цепей путем гидроксилирования части остатков пролина. Гидроксилируется также некоторая часть остатков лизина с образованием гидроксилизина.

Каждая из пептидных цепей коллагена имеет конформацию спирали, отличающейся от a-спирали. При этом все три спирали в молекуле коллагена перевиты друг с другом, образуя плотный жгут. Между спиралями за счет пептидных групп образуются водородные связи (-С=О···Н-N-). Такие водородные связи имеются и внутри каждой цепи. Все три цепи молекулы коллагена ориентированы параллельно, т.е. на одном конце коллагена имеются N-концы цепей, на другом – С-концы. Коллаген – сложный белок, гликопротеин: содержит моносахаридные (галактозильные) и дисахаридные (галактозил-глюкозильные) остатки, соединенные с гидроксильными группами остатков оксилизина. Молекулы коллагена, соединяясь “бок о бок”, образуют микрофибриллы; из микрофибрилл формируются более толстые фибриллы, а из них – волокна и пучки волокон. Связи между молекулами коллагена в фибриллах ковалентные; они возникают за счет взаимодействия оксилизиновых остатков. Коллагеновые волокна вместе с другими полимерными веществами межклеточного матрикса составляют основу соединительной ткани, обеспечивающими ее опорную функцию.

Синтез коллагена

Коллаген синтезируют и секретируют в межклеточную среду многие клетки (если не все), однако главными продуцентами коллагена являются клетки фибробластного ряда соединительной ткани. Синтез коллагена включает стадии трансляции, внутриклеточной посттрансляционной модификации пептидных цепей, трансмембранного переноса и внеклеточной модификации, завершающейся образованием коллагеновых волокон.

Пептидные цепи коллагена образуются на полирибосомах, связанных с мембранами эндоплазматического ретикулума. Одновременно с трансляцией происходит гидроксилирование пролиновых и лизиновых остатков в тасрущих пептидных цепях. В этой реакции используются кислород и 2-оксоглутарат, а в качестве кофакторов участвуют Fе²⁺ и аскорбиновая кислота:

В качестве кофермента гидроксилаз аскорбиновая кислота, вероятно, выполняет роль восстановителя, способствующего сохранению Fe в двухвалентном состоянии. При этом аскорбиновая кислота окисляется в дегидроаскорбиновую кислоту. Гидроксилирование пролина необходимо для образования на последующих этапах стабильной трехспиральной структуры коллагена. Гидроксилированные остатки лизина участвуют в образовании ковалентных связей между молекулами коллагена при сборке коллагеновых фибрилл. При цинге – болезни, вызванной недостатком витамина С, синтез коллагена нарушен на стадии гидроксилирования пролиновых и лизиновых остатков. В результате неполного гидроксилирования пептидных цепей образуются менее стабильные и прочные коллагеновые волокна. С этим связана ломкость кровеносных сосудов при цинге и возникновение множественных точечных кровоизлияний.

По мере роста пептидных цепей они с помощью гидрофобного сигнального участка на N-конце проникают через мембрану в полость эндоплазматического ретикулума. Здесь от пептидных цепей отщепляется сигнальный пептид. Далее цепи гликозилируются и объединяются в терхспиральные молекулы проколлагена. В ходе этих превращений проколлаген перемещается из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи, включается в секреторные гранулы и секретируется. Уже в межклеточном пространстве при действии протеолитических ферментов от проколлагена отщепляются концевые пептиды и образуется коллаген.

Коллаген – медленно обменивающийся белок: время его полужизни измеряется неделями или месяцами. Ключевую роль в катаболизме коллагена играет фермент коллагеназа, разрезающий все три пептидные цепи молекулы коллагена (в одном месте). Образующиеся фрагменты становятся мишенью для действия разных пептидаз. Распад коллагена – единственный источник свободного гидроксипролина в организме. Гидроксипролин повторно тканями не используется. Поэтому содержание гидроксипролина в крови и моче отражает скорость катаболизма коллагена. У взрослого человека экскретируется 15-5- мг гидроксипролина в сутки; в возрасте 10-20 лет – до 200 мг в сутки. При некоторых болезнях, связанных с поражением соединитеьной ткани, экскреция гидроксипролина увеличивается вследствие ускоренного распада коллагена, например при гиперпаратиреоидизме (до 1 г в сутки).

Синтез коллагена увеличивается в заживающей ране. Заживление обусловлено миграцией в область раны фибробластов и синтез ими веществ межклеточного матрикса. На месте раны образуется разновидность соединительной ткани – рубец, основным компонентом которого является коллаген. Сходным образом происходит замещение погибающих клеток соединительной тканью в печени при циррозе, а сердце – при инфаркте (некрозе).

Эластин

Другой фибриллярный белок соединительной ткани – эластин. Как и коллаген эластин содержит много глицина и пролина. Однако в отличие от коллагена в нем мало гидроксипролина, нет гидроксилизина и необычно много валина. Эластин – основной компонент эластических волокон соединительной ткани. Способность коллагена к упругому растяжению невелика, в то время как эластин – резиноподобный полимер. Он содержится в больших количествах в межклеточном веществе тканей, испытывающих периодические растяжения и сокращения, таких как крупные кровеносные сосуды, связки, легкие. Например, в аорте эластин составляет 30-6-% от массы ткани.

Протеогликаны

Протеогликаны – классифицированы в соответствии с природой гликозаминогликанов, входящих в их состав. Выделяют четыре основных шруппы протеогликанов: гепарин/гепаратсульфат, хондроитин/дерматансульфат, кератансульфат и гиалуроновая кислота. Все гликозаминогликаны представляют собой линейные гетерополисахариды, состоящие из повторяющихся дисахаридных единиц. В состав гликозаминогликанов входят гексуроновые кислоты (чаще всего глюкуроновая кислота) и N-ацетилпроизводные глюкозамина или галактозамина. Разные протеогликаны различаются набором глюкозаминогликанов, размером молекулы и относительным содержанием белка.

Протеогликаны могут присутствовать либо на клеточной поверхности, либо входить в состав внеклеточного матрикса, в частности базальных мембран. В межклеточном веществе гликозаминогликаны содержатся главным образом в составе комплексов, содержащих гиалуроновую кислоту и протеогликаны. Центр связывания, имеющийся на одном из концов пептидной цепи протеогликана, взаимодействует с моносахаридами гиалуроновой кислоты. Одна молекула гиалуроновой кислоты может присоединить до 150 молекул сульфатированных протеогликанов.

Гиалуроновая кислота выполняет в организме две основные роли: 1) она является важнейшим составным компонентом стекловидного тела глаза, пупочного канатика, синовиальной жидкости, кожи. Как высокомолекулярный полиэлектролит ГК фиксирует 200-500 молекул воды в ЭЦМ, действуя как “цементирующее вещество” для консолидации клеток и регулируя проницаемость ЭЦМ для других веществ. В суставной жидкости ГК, по-видимому, выполняет роль смазки, уменьшая трение между суставными поверхностями. 2) Участвует в клеточной сигнализации, специфически связываясь с белками и другими гликозаминогликанами в ЭЦМ и на клеточной поверхности. Эти специфические взаимодействия необходимы для передачи информации и контролируют воспаление, миграцию лейкоцитов (в т.ч. макрофагов) и клеточную пролиферацию.

Гепарин существует либо в свободной форме – в форме одиночных полисахаридных цепей, либо в форме протеогликанов. Гепарин синтезируется в тучных клетках, располагающихся вдоль стенок кровеносных сосудов. Он участвует в регуляции свертывания крови.

Структурная организация межклеточного макрикса

Компоненты межклеточного матрикса, соединяясь между собой и клетками, образуют единую систему ткани. Значительную роль в объединении компонентов играют специальные белки – неколлагеновые структурные гликопротеины, наиболее изученным из которых является фибронектин. Этот белок построен из двух одинаковых пептидных цепей, соединенных двумя дисульфидными связями. Фиюронектин синтезируется и секретируется в межклеточное пространство многими клетками. Он имеется на поверхности клеток, в базальных мембранах, в глубине межклеточного вещества соединительной ткани, а также в плазме крови. Фибронектин присоединяется к углеводным группам сиалогликолипидов (ганглиозидов) или сиалогликопротеинов плазматической мембраны клеток, а также к коллагену, гиалуроновой кислоте и сульфированным гликозаминогликанам. Для каждого из этих соединений на молекуле фибронектина имеется специфический центр связывания. Благодаря такой поливалентности фибронектин может выполнять интегрирующую роль в организации ЭЦМ. Кроме того, на молекуле фибронектина есть центр связывания трансглутаминазы – фермента, который катализирует реакцию между остатками глутамина одной белковой молекулы и остатками лизина другой белковой молекулы, сшивая их друг с другом:

Glu-NH₂ + H₂N-Lys ¾¾® Glu-NH-Lys + NH₃

Присоединяясь к фибронектину, трансглутаминаза сшивает поперечными связями молекулы фибронектина друг с другом, с коллагеном и другими белками. Таким способом структуры, возникающие путем самосборки, фиксируются прочными ковалентными связями.

ЭЦМ в разных тканях различен по строению и выполняемым функциям. Соединительная ткань в разных органах характеризуется специфической структурой матрикса, которая, например, в роговице глаза обеспечивает ее прозрачность, в хрящах суставных поверхностей – рессорные свойства и т.д. Согласно современным представлениям ЭЦМ играет ключевую роль в органогенезе, эмбриогенезе, посттравматическом заживлении, канцерогенезе и опухолевой инвазии.

Поиск по сайту: