Результаты и обсуждение

Аннотация

Было исследовано включение летучих гидрофобных производных бензола и циклогексана в полости β-циклодекстрин (β-ЦД), гидроксипропил-β-циклодекстрина и гидрофильный β-циклодекстрина-тиоэфира методом равновесной газовой хроматографии и молекулярным моделированием. Полученные константы комплексообразования сильно возрастают с увеличением заполнения пустого пространства полости ЦД и с увеличением концентрации соли. β-ЦД тиоэфира в 3-4 раза более высокую способность к комплексообразованию чем незамещенный β-циклодекстрин.

Введение

β-Циклодекстрин - циклический гептамер глюкозы, известный своей способностью образовывать комплексы включения с широким кругом гостей, таких как бензол, циклогексан, адамантан, некоторые нециклические гости, а также неорганические молекулы и ионы.

Как правило, константа комплексообразования возрастает вместе с увеличением степени заполнения пустого пространства полости β-ЦД. Объем гостя часто выражают в числе атомов углерода n его гидрофобной части. Свободная энергия Гиббса ΔG уменьшается практически линейно с числом n δΔG0/δn = −3.1 кДж моль−1 для алканолов. Похожие зависимости были найдены для циклических и полициклических алифатических кислот δΔG0/δn = −3.3 kJ кДж моль−1. Мы нашли более высокий наклон для серии пара-замещенных бензоидных кислот δΔG0/δn = −4.2 кДж моль−1, где константа комплексообразования значительно увеличивается от K=20 л моль-1 для бензола до K = 18,400 л моль−1 для пара-замещенных бензоидной кислоты. Наблюдаемое возрастание стабильности комплекса с увеличением размера гидрофобной части гостя можно обосновать увеличением гидрофобных взаимодействий, также и других неполярных взаимодействий, таких как ван-дер-Ваальсовы и дисперсионные взаимодействия.

Молекулярное происхождение гидрофобных взаимодействий в общем случае уже обсуждалось в течение многих лет. Но надежные количественные предсказательные модели все еще отсутствуют. Высвобождение "высоких энергий воды" из полости во время заполнения пространства гидрофобной полости гостя вносят основной вклад в движущую силу комплекса. Накопление общих представлений имеет важное значение для выработки точных стыковочных программ, которые оценивают и проводить скрининг возможности комплексообразования с потенциальных лекарств для биологических рецепторов.

Практическое применение незамещенного β-ЦД, например, для доставки лекарственных средств, добычи загрязняющих веществ из почвы, гомогенного катализа, и расщепления с помощью бактерий ограничено низкой растворимостью в воде (1,8 масс. % при 25 ° С) и его умеренной способностью к комплексообразованию. Особенно гидрофобные гости формируют комплексы включения канального типа с β-ЦД, которые практически нерастворимы в воде. Например, растворимость в воде толуола в виде комплекса в β-ЦД составляет всего 1,7 мМ по сравнению с 5 мМ в свободном состоянии.

Несколько производных β-ЦД были синтезированы с целью преодоления вышеперечисленных недостатков. Например, производного гидроксипропил-β-ЦД-2 часто используется, потому что это значительно более растворимый в воде, по сравнению с β-ЦД, а также может быть получен в промышленном масштабе. К сожалению, гидроксипропил-β-ЦД-2 представляет собой не чистое соединение, а смесь различных гомологов и изомеров, и невозможно получить константы комплексообразования, превосходящие незамещенный β-ЦД. Таким образом, было бы желательно получить химически чистое производное β-ЦД, показывающее высокие сродство. Недавно, мы сообщали о синтезах и применении гептафункциональных шестизамещенных производных ЦД (3) и (4) (на рисунке 1 для увеличения растворимости умеренно растворимых лекарственных средств. Данные β-ЦД эфиры являются чистыми соединениями и показывают многообещающие константы комплексообразования и очень высокую растворимость в воде.

В продолжение наших исследований летучих органических соединений (ЛОС) с помощью циклодекстринов, мы изучили потенциал новых β-циклодекстриновых эфиров в качестве растворителей для ЛОС. Для демонстрации этих способностей были выбраны два ряда летучих гидрофобных органических соединений: два гомолога бензол и производные циклогексана. Выбранные соединения не содержат какие-либо гидрофильные заместители, поэтому полярные взаимодействия притяжения или отталкивания можно не брать во внимание.

С тех пор как статистическая парофазная газовая хроматография стала высокочувствительным методом, есть возможность исследовать комплексообразование между лечуми молекулами гостя и циклодекстринами при очень низких концентрациях, где гость, так же как и его комплекс включения, остается растворимым в воде. Комплексообразование с летучим гостем может быть определенно косвенно благодаря снижению давления пара из-за комплексообразования с циклодекстрином. Метод парофазной газовой хроматографии может применятся к огромному числу летучих гостей.

Целью исследования было изучение константы комплексообразования β-циклодекстриновых эфиров по отношению к гидрофобным ЛОС по сравнению с коммерческим β-циклодекстрином, а также выяснить способности к формированию коплексов за счет заполнения пространства полости. Созданные нами системы хорошо описывают модель для углубления понимания гидрофобных взаимодействий в общем смысле и полезны для разработки предсказательных методов.

Результаты и обсуждение.

Серия коммерчески доступных монозамещенных бензола была выбраны по аналогии с исследованными ранее бензоатами.

Эти ароматические соединения были уравновешены в ампулах в растворе с производными β-циклодекстрина (концентрации 1-10 мМоль). Парциальное давление этих гостей определялось методом ПФ-ГХ. Все пять гостей благодаря высокой разделительной способности газохроматографической колонки могли детектироваться одновременно (рисунок 3). Поскольку вклад связывания между различными гостями был незначительным из-за очень большого избытка β-ЦД по сравнению с их количеством, константы связывания могут быть определены для всех пяти гостей в параллельном режиме. Различные уменьшения сигнала детектирования гостей в соответствии с их способностью к комплексообразованию можно наблюдать на рисунке 3.

Константы связывания Kw рассчитывались из соотношения у = А0/А площадей пиков гостя без и с циклодекстрином, A0 и A, соответственно, по уравнению 1, которое приведено в приложении.

Для проверки метода, всю концентрационной зависимости интегрального ГХ интенсивность сигнала измеряли как функцию от концентрации ЦД [ЦД]0 в случае β-ЦД. Точки на графике оснащены функцией квадратного корня отклонения от линейной регрессии. В рамках экспериментальной погрешности ± 10% константа связывания K, полученная с помощью нелинейной регрессии, была идентична величине К, полученной в соответствии с уравнением 1 по точечным данным. Второй метод позволяет быстрое и синхронное определение константы комплексообразования. Результаты для β-циклодекстрина и для его производных приведены в таблице 1 в сравнении со значениями, найденными в литературе, которые хорошо согласуются с β-ЦД 1 и объективны для гидроксипропил-β-ЦД. Отклонения от литературных значений, найденных для производного с постоянным составом 2 объясняются несколько различными моделями замещения. Более низкие значения константы комплексообразования K хозяина 2 по сравнению с чистым β-циклодекстрином связано с гидроксипропильными заместителями в положениях 2 и 3, препятствующее образованию внутримолекулярных водородных связей и, таким образом, дестабилизирующее структуру β-циклодекстрина. Эта дестабилизация приводит к уменьшению потенциала к комплесообразованию, из-за неблагоприятствующей отрицательной энтропии комплексообразования. Недавно, мы обнаружили сниженную способность к комлексообразованию перметилированного во 2 и 3 положениях β -циклодекстрина по сравнению с незамещенным. в отличие от этого, константа комплексообразования с тиоэфира β-циклодекстрина выше в 3-10 раз, чем описанные производные β-ЦД. Более высокие значения тиоэфиров β-ЦД 3 и 4 по сравнению с незамещенным β-ЦД можно объяснить высокой гидрофобностью серы по сравнению с кислородом и исключительно высокой локализацией заместителей в позиции 6. Данный вывод согласуется с предыдущими наблюдениями комплексообразовательного потенциала тиоэфиров циклодекстринов с другими гостями. Константа комплексообразования нейтральных тиоэфиров 3 в большинстве случаев выше чем для анионных тиоэфиров 4. Высокая гидрофильность, обусловленная введением сульфатных групп 4, вероятнее всего, уменьшает способность хозяина к коплексообразованию. Очевидно, что константа связывания увеличивается для всех производных ЦД с увеличением размера гостя, выраженного как число атомов углерода n. Константы комплексообразования K=128 моль-1 для бензола в бетта-циклодекстрине 1 значительно выше чем для бензоата K=20 моль-1. Для сравнения, константа комплексообразования для трет-бутилбензола, K=9,503 моль-1 ниже чем для пара-третбутилбензоата, K=18,400 моль-1. График зависимости ΔG° от n линейный (рисунок 4). Наклон δΔG0/δn = -2,9 кДж моль -1 был значительно меньше, чем наклон δΔG0/δn=-4,2 кДж моль -1 для соответствующих производных бензойной кислоты. Это означает, что карбоксильная группа гостя может иметь взаимодействия притяжения или отталкивания с бетта-ЦД, в зависимости от расположения карбоксильной группы по отношению к полости бетта-ЦД. Соответствующие производные циклогексана показали самом деле наклон, аналогичный производным бензола, но свободные энтальпии более отрицательна ΔΔG ° = 2 кДж моль -1, что было связано с большим диаметром циклогексана по сравнению с бензолом и как следствие более полным заполнением полости β-ЦД. Лучше расcмотреть свободную энергию Гиббса можно если взять во внимание зависимость ΔG° от объема гостя VG рисунок 2. Линейный график был получен для всех гостей. Наклон в зависимости от давления p= −δΔG0/δV G = 0.107 кДж Моль-1 −1 Å −3 = 1.8 кбар. Гидрофобные взаимодейстия обуславливают высокое внутреннее давление этой величины известное как ускорение реакции димеризации, такой как Дильса-Альдера. Молекулярный объем наиболее крупкого гостя, третбутилциклогексана, VG =280 Å3, наиболее близок к объему полости -ЦД 262 Å, что означает, что полость β-ЦД как хозяина, расширена тиоэфирной группой, и таком образом полностью занят ею. Возможность программы Макромодель (Macromodel) предсказывать неполярные взаимодействия между хозяином и производными бензола оценивалась с помощью стыковочного моделирования. Измеренные свободные энергии образования комплексов были посторены на графике в зависимости от рассчитанной энтальпии процесса включения в полость (рисунок 6), определенной как разницу между энтальпией соединения включения и энтальпиями свободных веществ. Была получна заметная линейная корреляция, подтверждающая, что пространство заполнения играет решающую роль в такой серии комплексов, что приложенное силовое поле (в квантовых расчетах) вполне разумно. Все гости вошли в полость хозяина без стерических препятствий. Наклон экспериментальной прямой энергии Гиббса по отношению к моделируемой энтальпии взаимодействия по-прежнему ниже единицы (0,69), что свидетельствует о том, что гость-хозяин взаимодействия были частично компенсированы снижением сольватации и потери степеней свободы в системе гость-хозяин.

Один из способов для дальнейшего улучшения гидрофобного потенциала связывания хозяина в воде - добавить соль, такую как NaCl. Из предыдущей работы мы знали, что -ΔG ° прямолинейно зависит от квадратного корня концентрации NaCl, эквивалентной ионной силе. Мы нашли наклон:

для связывания с комплекс с тиоэфирами β-циклодекстрина.

для связывания в β-CD тиоэфирами. Исследование включения производных бензола в полость хозяина при различных концентрациях соли также подтвердили линейное увеличение свободной энтальпии образования с тем же наклоном, как и раньше Рисунок 7.

Следовательно, эта соль оказывает уникальной эффект на гидрофобное связывание, так как ни хозяин, ни гости, очевидно, значительно взаимодействовать с NaCl не могут. Очень высокие константы связывания до 120000 M -1 могут быть получены если использовать в качестве в такой системе хозяина трет-бутилбензол.

Заключение.

Метод равновесной парофазной газовой хроматографи хорошо подходит для определения констант устойчивости малорастворимых соединений включения летучих гидрофобных гостей с циклодекстринами и их производными. β-Циклодекстриновые тиоэфиры 3 и 4 являются хорошими кандидатами для солюбилизации летучих гидрофобных соединений, так как они растворимы в воде при любой концентрации. Очень высокие константы связывания получены путем присоединения гидрофобных заместителей к хозяина и гостя. Тем не менее, замена гидроксильных групп в β-циклодекстрине должна быть выполнена в первичных позициях. Наши данные по комплексообразованию хорошо описываются геометрическими данными заполнения пространства полости, которое характеризуется либо по числу атомов углерода, либо молекулярным объемом гостя VG или молекулярным моделированием.

Поиск по сайту: