Регуляция иммунного ответа

Иммунные ответы являются регулируемыми и саморегулируемыми процессами. Значение регуляции заключается:

1. достигается нужный уровень специфичности эффекторов и продолжительности иммунной памяти

2. обеспечение необходимого направления иммунных ответов, которые в наибольшей степени отвечают биологической целесообразности(преобладание Т – клеток или гуморальный ответ, активный ответ или толерантность)

3. обеспечивается защита организма от нежелательных последствий активации иммунной системы: воспаление с деструкцией, старт аллергии, начало опухолевого роста из иммунокомпетентных клеток.

Формы регуляции иммунных ответов

1. внутрисистемная(саморегуляция)

ü специфические механизмы

· механизм отрицательной обратной связи

· механизм сетевых идиотип – антиидиотипических взаимоотношений

ü неспецифические – работают по парадигме Th1 ↔ Th2 и включают функционирование цитокинов и хемокинов, а также костимулирующие молекулы

2. печеночная регуляция(через метаболизм)

3. регуляция со стороны эндокринной системы

4. нейрорегуляция(со стороны ЦНС через медиаторы нервной системы)

5. генетическая регуляция:

ü регуляция специфичности антител и TCR

ü регуляция силы иммунных ответов(количества однотипных молекул); сила иммунного ответа зависит от набора HLA1 and HLA2 в хромосоме.

Саморегуляция иммунных ответов.

1. механизм отрицательной обратной связи в системе «антиген – эффекторная молекула»

этот механизм является ведущим механизмом окончания иммунного ответа и служит типичным примером из теории управления биологическим действием(примером отрицательного ретроингибирования). Выработка высокоспецифичных эффекторных молекул приводит к эффективной элиминации нативного антигена и антиген представляющих клеток. После чего дальнейшая продукция эффекторных молекул заканчивается, так как устраняется причина.

Эксперименты, иллюстрирующие отрицательную обратную связь:

· при введении животному одновременно антигена + IgG происходит затухание гуморального ответа. Если удалить путем плазмофореза IgG, то иммунный ответ будет довольно длительным(стимуляция иммунного ответа)

· при введении антиген + IgM наблюдается пролонгация иммунного ответа

2. механизм сетевых взаимодействий(N. Ierne, 1984 г., идиотип – антиидиотипическая теория).

Существует 2 типа антиидиотипических антигенов:

· гомоантиидиотипические антигены – имеют специфичность к Fab – фрагменту антител

· эпиантиидиотипичесикие антигены – антитела против каркасных структур антител(имеют специфичность к каркасным структурам Fab).

Гомоантиидиотипы могут рассматриваться как внутренний образ антигена.

Оба варианта антиидиотипических антигенов могут взаимодействовать с одним и тем же эффектором. Выступая в качестве поверхностных рецепторов клеток, антиидиотипы взаимодействуют со своими идиотипами на других участках(лиганд - рецептор), образуя сети. Эти сети находятся в динамическом равновесии, обеспечивая стабильность спокойного состояния. Эта система направлена на восстановление баланса при попадании антигена. Система сама по себе подвижна, но стабильна. При попадании антигена она нарушается, потом снова восстанавливается. Антиидиотипические антигены в сверхмалых концентрациях – стимулируют иммунный ответ, а в малых концентрациях – супрессируют.

Парадигма Th1 – Th2.

Th2 (регулируют гуморальный ответ)→IL4, 5, 6, 10, 13→ IgM, IgE

↑ ↓

IL4, CTLA4 IgG, IgA

↑

Th₀

↓

IL12, CD28+

↓

Th1 (регулируют Т – клеточный ответ,

маркер - TNF_γ) →IL2, 18, TNF_β→ CD8(Tk) and CD4

(Т_гзт)

Th1 также участвуют в образовании(синтезе) IgG.

IL12, CD28 – вырабатывается макрофагами, дендритными клетками и определяет путь дифференцировки Th1.

IL4 – от В – лимфоцитов и тучных клеток.

Цитокины.

Это белки с небольшой молекулярной массой, образуются в клетках иммунной системы. Главным образом – в лимфоцитах(фабрика цитокинов). Также образуются в печени, клетках ЦНС, эпителии. Действуют подобно гормонам иммунной системы. Действие цитокинов в основном паракринное или аутокринное. Только три цитокина имеют эндокринный эффект:

· IL1

· IL6

· TNF

Историческая группировка цитокинов.

1. интерлейкины(описано 27)

2. интерфероны – IFNα,β,γ. IFNα,β – относят к 1 – ому типу, IFNγ – относят ко 2 – ому типу.

3. колониестимулирующие факторы(лейкопоэтины)

· макрофагальный – M – CSF

· моноцитарно – гранулоцитарный – G – MCSF

· гранулоцитарный – G – CSF

4. фактор некроза опухолей – TNFαβ

5. хемокины – очень много(классификация на сайте).

Общие свойства цитокинов.

1. плейотропность и многофункциональность

2. аутокринный и паракринный, реже - эндокринный способ действия.

3. взаимозаменяемость и синергизм среди одних и антагонизм среди других

4. провоспалительный или противовоспалительный эффекты

5. кратковременность эффекта

шединг – слущивание рецепторов.

Функциональные профили цитокинов.

· Провоспалительные – IL1α, IL1β, IL6, IL8, IL12, IL18, IFNγ, TNFα,β, G – MCSF

· Противовоспалительный профиль – рецепторный антагонист IL1; IL10, TFRβ, IFNα,β.

*: IL4 – мощный провоспалительный цитокин для атопиков, но в очаге воспаления 4 типа он мощный противовоспалительный фактор(по Джелу - Кумбсу).

· Ростовые факторы – IL7 – для раннего лимфопоэза

По модели генетического нокаута у мышей по IL7 дает картину тотального иммунодефицита

IL2 – для позднего лимфопоэза, для прайминга

· Пирогенные факторы: IL6, IL1, TNFα,β, IFNα,β,γ.

· Хемокины – IL8, макрофагальные хемоаттрактантные белки(MCP1 - 5), макрофагальные воспалительные белки(MIP1 - 3), Rantes.

· Ключевые цитокины для отдельных клеток:

- клетки – активаторы макрофагов IFNγ

- клетки – активаторы нейтрофилов IL8

- клетки цитокины для дифференцировки Th1 – IL12

- клетки – цитокины для образования Th2 – IL4

- клетки – цитокины для эозинофилов – IL5

Поиск по сайту: