Гуаніліатциклазна месенджерна система

Довгий час циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ) розглядався як антипод цАМФ. Ему приписували функції, протилежні цАМФ. На сьогодні отримано багато даних, що цГМФ належить самостійна роль в регуляції функції клітин. Зокрема, в нирках і кишечнику він контролює іонний транспорт і обмін води, в серцевому м’язі служить сигналом релаксації.

Біосинтез цГМФ із ГТФ здійснюється під дією специфічної гуанілатциклази по аналогії з синтезом цАМФ.

Відомі чотири різні форми гуанілатциклази, три із яких є мембранозвязаними а одна – розчинна – відкрита в цитозолі. Показано, що мембранозв’язані форми складаються із 3 участків: рецепторного, локалізованого на зовнішній стороні плазматичної мембрани; внутрішньо мембранного домена і каталітичного компонента, однакового у різних форм ферменту. Гуанілатциклаза відкрита у багатьох органах (серце, легені, нирки, наднирники, ендотелій кишечника, сітківка ока), що свідчить про широку її участь в регуляції внутрішньоклітинного метаболізму, опосередкованого цГМФ. Мембранозв’язаний фермент активується через відповідні рецептори короткими позаклітинними пептидами, зокрема гомоном, що називається передсердний натрійуретичний пептид (АНФ). АНФ, як відомо, синтезується у передсерді у відповідь на збільшення об’єму крові, надходить з кров’ю в нирки, активує гуанілатциклазу (відповідно підвищує рівень цГМФ), сприяючи екскреції Na і води.

Гладкі м’язові клітини судин також містять аналогічну рецептор-гуанілатциклазну систему, завдяки якій зв’язаний з рецептором АНФ виявляє судинорозширюючу дію, сприяючи зниженню кров’яного тиску.

В епітеліальних клітинах кишечника активатором рецептор-гуанілатциклазної системи може бути бактеріальний ендотоксин, який приводить до уповільнення всмоктування води в кишечнику і розвитку діареї.

Розчинна форма гуанілатциклази є гемвмісним ферментом, що складається із 2 субодиниць. Одним із відомих активаторів ГЦ є оксид азоту NО, що викликає релаксацію судин. При розпаді нітрогліцерину також вивільняється NО, що використовуються при захворюваннях серця.

Оксид азота утворюється в ендотеліальній клітині із амінокислоти аргініна після активації ацетилхолінового рецептора, що приводить до збільшення внутрішньоклітинної концентрації кальцію і активації NО-синтетази, яка каталізує реакцію дезамінування аргініна з утворенням цитруліна і NО. В гладком’язових клітинах оксид азоту при взаємодії з гемом гуанілатциклази сприяє швидкому утворенню цГМФ, який знижує силу серцевих скорочень шляхом стимулювання іонних насосів, що функціонують при низьких концентраціях Са. Але дія NО короткотривала, всього декілька секунд. Подібний ефект, але більш тривалий виявляє нітрогліцерин, який повільніше вивільняє NО.

цГМФ в свою чергу активує цГМФ-залежну протеїнкіназу, що називається протеїнкіназа G. В результатіт таких взаємодій відбувається розслаблення гладком’язових клітин. ПКG складається з 2 субодиниць – каталітичного домена з послідовністю, що аналогічна послідовності С-субодиниці протеїнкінази А (цАМФ-залежної), і регуляторного домена, подібного до R-субодиниці протеїнкінази А. Але протеїнкінази А і G впізнають різні послідовності білків, регулюючи відповідно фосфорилювання ОН-групи серину і треоніну на різних внутрішньоклітинних білках і виявляють таким чином різні біологічні ефекти.

Рівень циклічних нуклеотидів цАМФ і цГМФ в клітині контролюється відповідними фосфодієстеразами, що каналізують їх гідроліз до 5’-нуклеотидмонофосфатів і відрізняються по спорідненості до цАМФ і цГМФ.

Поиск по сайту: