Інозитолфосфатна месенджерна система

Третій шлях передачі інформації, пов’язаний з дією трьох вторинних посередників: Са²⁺, інозитолтрифосфату, диацилгліцеролу і спряжений з гідролізом мембранних фосфоінозитидів. При цьому дві останні речовини утворюються із мембранних фосфоліпідів.

Інозитолфосфатна система включає 3 основних мембранних білка: рецептор (R), G_plc – білок, що активує фосфоліпазу С, фермент-ефектор - фосфоліпаза С, протеїнкіназа С (ПКС) – металозв’язаний Са-залежний фермент, що каталізує фосфорилювання внутрішньоклітинних білків, змінюючи їх активність, а також білки і ферменти цитозолю, що приймають участь в зв’язуванні і транспорті іонів Са²⁺, насамперед це білок кальмодулін.

Фосфатидилінозитол – малорозчинний ліпід, що зустрічається переважно на внутрішній стороні плазматичної мембрани. Цей фосфоліпід приймає участь в передачі сигналу, що надходить від рецепторів клітинної мембрани, і є субстратом для фосфоліпази С.

Виявлено три сімейства фосфоліпіз С: b, g і d. Механізми їх активації відрізняються. ФЛ-Сb регулюється G-білками, тоді як ФЛ-Сg регулюєтся тирозинкіназами., а ФЛ-Сd активується факторами росту, н., епідермальним фактором росту.

Розглянемо механізм утворення вторинних месенджерів інозитолтрифосфату та диацилгліцеину.

Зовнішній сигнал після взаємодії з рецептором через G-білок активує фосфоліпазу С, яка гідролізує фосфатидилінозол-4,5-дифосфат (ФІФ₂) з утворенням двох вторинних месенджерів: інозол-1,4,5-трифосфату і диацилгліцеролу. Гідрофільний ІФ₃ надходить в цитозоль, а ліпофільний ДАГ залишається в мембрані і активує протеїнкіназу С. ІФ₃ в цитозолі зв’язується з специфічними центрами Са² -каналу ЕПР та індукує вивільнення іонів Са²⁺ із депо в цитозоль. Іони Са²⁺ виходять в цитозоль по градієнту концентрації. Після чого інозитолтрифосфат дефосфорилюється цитоплазматичними фосфатазами і відєднується від іонних каналів. Канали закриваються.

Отже, інозитолтрифосфат діє як ліганд, що активує кальцієві канали ЕПР.

ДАГ виконує роль вторинного месенджера, так як по-перше, зв’язується з мембранною ПКС, але активує її всього декілька секунд, так як його період півжиття дуже невеликий, для повної активації ПКС необхідна присутність іонів Са²⁺, ДАГ і ФС.

По-друге, ДАГ приймає участь в утворенні такихсигнальних молекул як простагландини і ейкозаноїди. Один із ланцюгів ДАГ представлений поліненасиченою (С₂₀) арахідоновою кислотою, яка відщеплюється від ДАГ фосфоліпазою А₂ і служить джерелом утворення різних простагландинів і ейкозаноїдів.

Підвищена концентрація іонів Са²⁺ в цитозолі клітини збільшує швидкість взаємодії Са²⁺ з кальмодуліном та неактивним цитозольним ферментом протеїнкіназою С. При зміні конформації ПК-С підвищується спорідненість центрів звязування фермента до ліпідів плазматичної мембран – ДАГ і фосфатидилсерину, тому фермент переноситься до плазматичної мембрани. ПК-С вбудовується в мембрану і утримується за рахунок іонних взаємодій з відємнозарядженим фосфатидилсерином. При цьому уторюється ферментний комплекс ПКС-Са²⁺-ДАГ-ФС – активна ПК-С. Зв’язок з мембраною полегшує роботу ПК-С. А кальцій-зв’язуючі домени ПК-С забезпечують зміну конформації молекули і збільшення її каталітичної активності. ПК-С змінює активність специфічних ферментів, фосфорилюючи їх по серину і треоніну. При гідролізі ДАГ або при зниженні внутрішньоклітинної концентрації іонів Са²⁺ ПКС інактивується.

Іони Са²⁺ видаляються із цитозолю при допомозі Са²⁺-насосів. А присутній в цитозолі інозитолтрифосфат і ДАГ в мембрані можуть в результаті серії реакцій знову перетворюватись в фосфатидилінозитолдифосфат. Ці перетворення стимулює активна ПК-С.

Яка біологічна роль ПКС в клітинній сигналізації?

ПКС приймає участь в ряді життєво важливих клітинних процесах:

- поділі клітини,

- секреції,

- екзоцитозі, перенесенні іонів,

- скороченні гладких м’язів,

- експресії генів.

Поиск по сайту: