Послідовність пордій, що приводять до активації АЦ і утворення вторинних месенджерів - цАМФ

Звязування гормона (Г) з R_s приводить до зміни конформації рецептора і збільшення його спорідненості до G_s-білка. В результаті утворюється комплекс Г-R_s-[G_s-ГДФ].

Утворення цього комплекса знижує спорідненість a-субодиниці G_s-білка до ГДФ і збільшує спорідненість до ГТФ. ГДФ швидко замінюється на ГТФ, так як внутрішньоклітинна концентрація ГТФ приблизно в 10 раз перевищує концентрацію ГДФ. При цьому відбуається активація G-білка, він відділяється від рецептора і дисоціює на a-субодиницю і b, g-комплекс.

a-ГТФ володіє спорідненістю до АЦ. Зв’язування a-ГТФ з АЦ змінює конформацію і активує її. Після чого АЦ здійснює переведення АТФ в цАМФ, при цьому дві фосфатні групи від’єднуються, а третій фосфат утворює цикл з молекулою рибози, з’єднуючись з нею через атоми кисню. При зв’язуванні a-ГТФ з АЦ вихідний сигнал посилюється в 1000 разів шляхом утворення вторинного месенджера цАМФ, в результаті чого інформація переходить через мембрану.

Активність комплексу a-субодиниця-ГТФ пригнічується в результаті таких подій:

- ГТФаза a-субодиниці гідролізує ГТФ до ГДФ, a-ГДФ відділяється від аденілітциклази;

- Молекула цАМФ активує фермент фосфодіестеразу, яка гідролізує цАМФ до 5’-АМФ і знижує внутрішньоклітинну концентрацію вторинного месенджера.

- При відділенні a-субодиниці від b,g-димеру рецептор втрачає спорідненість до ліганду.

Зразу після гідролізу ГТФ a-субодиниця-ГДФ і b,g-комплекс знову об’єднуються, т.т. G-білок повертається у вихідний стан.

Два бактеріальних токсина вражають клітини шляхом взаємодії з G-білками при цьому інгібується ГТФазна активність a-стимулюючої-субодиниці. Отже, a_s не гідролізує ГТФ і постійно стимулює аденілатциклазу. Холерний токсин вражає епітеліальні клітини кишечника. Підвищення рівня цАМФ приводить до порушення електролітного балансу і викликає діарею.

Коклюшний токсин також вражає G-білки, але в даному випадку він перешкоджає інгібуванню аденілатциклази a_і-субодиницею G-білка.

Порушення механізму роботи G-білків є причиною багатьох захворювань людини.

цАМФ ругулює різні функції клітини шляхом активації або інібування специфічних клітинних білків при допомозі цАМФ-залежної протеїнкінази А. цАМФ є алостеричним ефектором протеїнкінази А (ПК-А) та іонних каналів. В неактивному стані ПК-А є тетрамером, дві каталітичні субодиниці (С-субодиниці) якого інгібовані регуляторними субодиницями (R-субодиниці)(аутоінгубування). При зв’язуванні цАМФ R-субодиниці дисоціюють із комплекса і С-субодиниці активуються.

На N-кінцях каталітичних субодиниць розміщуються ділянки для зв’язування АТФ. Ці субодиниці переносять кінцеву фосфатну групу АТФ на серинові і треонінові залишки акцепторних білків. Фермент може фосфорилювати більше ніж 100 білків, в тому числі в ферменти і фактори транскрипції. В результаті фосфорилювання змінюється функціональна активність цих білків.

Роль протеїнкінази А в передачі сигналу полягає в тому, що активована ПК-А запускає наступні процеси:

- метаболічні реакції;

- транскрипцію;

- активацію ферментних систем, які забирають фосфати від ПК-А, по механізму негативного зворотнього зв’язку.

Після фосфорилювання субстратів відбувається не менш важливий процес дефосфорилювання, який каналізують

фосфатази. Так як є два типи кіназ, то є і два типи фосфатаз – тирозинові і серин-треонінфосфатази. При цьому тирозинові фосфатази володіють субстратною специфічність, тоді як деякі серин-треонінфосфатази неспецифічні і видаляють фосфатиз різних субстратів. В деяких випадках видалення фосфату відбувається в результаті простого „виключення” сигналізації. Але в інших випадках фосфат від’єднується після активації сигнального шляху.

Отже, фосфорилювання і дефосфорилювання – основні механізми внутрішньоклітинної передачі сигналу.

Поиск по сайту: