Злокачественные новообразования

Среди многочисленных и широко распространенных многофакторныхных болезней особую группу составляют злокачественные новообразования.

С позиций генетической классификации заболеваний человека большинство злокачественных новообразований относится к болезням, обусловленным мутациями в соматических клетках. Наряду с этим существуют и наследственные формы опухолей, обязательным компонентом развития которых является наследование генной мутации через половые клетки родителей (иногда их называют герминативными). Подробно о наследственной предрасположенности к онкологическим заболеваниям см. в статье Е.Н. Имянитова на компакт-диске.

Следует подчеркнуть, что злокачественные опухоли - болезни соматических клеток, способных к делению (стволовые клетки, клетки-предшественники). Опухоль возникает в результате накопления различных типов генетических нарушений, приводящих к потере геномного контроля над процессами деления, роста и естественной убыли клеток. Предполагается, что для индукции солидных типов рака необходимо накопление не менее 5-7 мутаций. Развитие

злокачественных опухолей протекает через 3 основные стадии: инициацию, промоцию и прогрессию, при этом скорость данных процессов определяется частотой возникновения мутаций, численностью клеточной популяции, скоростью пролиферации и преимуществом в размножении мутантных клеток.

Выделяют 3 основные группы факторов риска возникновения злокачественных новообразований. Первую из них составляют физические факторы, а именно ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, повышающее частоту генных мутаций в соматических клетках.

Вторую группу составляют химические факторы, к которым относятся канцерогены - широкий спектр химических соединений органической и неорганической природы, способных вызывать мутации в соматических клетках (мутагены, или опухолевые инициаторы) или индуцировать опухолевый рост клеток, подвергшихся действию мутагена (митогены, или опухолевые промоторы). Рак возникает в результате последовательного действия инициатора и промотора, при этом риск злокачественной трансформации клеток зависит от дозы канцерогенов, продолжительности и периодичности их воздействия.

Следующей группой факторов риска являются биологические. Среди них особое место занимают вирусы. ДНК-содержащие вирусы, представители семейств паповавирусов (папилломавирус), гепаднавирусов (вирус гепатита B) и герпес-вирусов (вирус Эпстайна-Барр) способны к интеграции в геном клетки-хозяина и к индукции незапланированных циклов ее репликации. Многие вирусные онкогены способны при этом блокировать ключевые опухолесупрессорные механизмы клетки. РНК-содержащие вирусы семейства ретровирусов (вирус Т-лейкоза человека I типа и ВИЧ) имеют геном, представленный двумя молекулами одноцепочечной РНК. В геноме этих вирусов закодирован фермент обратная транскриптаза, необходимый для синтеза копий вирусной ДНК. Встраивание вирусной ДНК в геном клетки-хозяина - обязательный этап жизненного цикла ретровируса. Подобное встраивание может сопровождаться инсерционным мутагенезом, ведущим к появлению структурных мутаций в кодирующих последовательностях генов.

Среди биологических факторов риска отдельное место, несомненно, занимает наследственная предрасположенность к злокаче-

ственным новообразованиям, молекулярные основы которой будут рассмотрены ниже.

На каждом из этапов формирования опухоли развертываются скоординированные в патологическом направлении процессы сначала на молекулярном, а затем на клеточном уровне. Рассматривая канцерогенез как результат нарушения геномного контроля баланса численности клеточной популяции, можно выделить две группы генов, мутации которых этиологически связаны с развитием рака. Речь идет о протоонкогенах и опухолесупрессорах.

Протоонкогены (первая группа) - нормальные клеточные гены, контролирующие рост и размножение клеток. Продукты протоонкогенов осуществляют контроль роста и деления клеток и представлены ростовыми факторами и их рецепторами, внутриклеточными передатчиками сигналов, факторами транскрипции. Измененные в результате мутации протоонкогены или гены, вносимые в геном некоторыми вирусами, получили название онкогенов. Онкогены оказывают стимулирующие влияние на клеточную пролиферацию. Их действие носит доминантный характер, т.е. для развития рака достаточно мутации в одном из аллелей онкогена.

Было замечено, что некоторые вирусы приводят к развитию злокачественных опухолей у животных. Поскольку вирус привносит в клетку хозяина свой генетический материал, то предположили, что геномы вирусов содержат онкогены. В конце 70-х годов XX в. в РНК-содержащем вирусе куриной саркомы Рауса был выделен участок РНК, ответственный за злокачественную трансформацию клеток. Так был открыт первый онкоген - v-src. Позднее оказалось, что в нормальных клетках есть гены, по своей структуре близкие к онкогенам - протоонкогены. По всей видимости, в ходе эволюции вирусные онкогены возникли из нормальных клеточных генов в результате рекомбинации между предковым нетрансформирующим вирусом и ДНК клетки-хозяина. В нормальных клетках протоонкогены находятся под контролем других клеточных генов. Интеграция вируса в геном клетки-хозяина освобождает их от этого контроля, приводит к нерегулируемой активации и превращению в онкоген. К настоящему времени идентифицировано более 100 протоонкогенов и их число продолжает расти. Развитие

злокачественных опухолей протекает через 3 основные стадии: инициацию, промоцию и прогрессию, при этом скорость данных процессов определяется частотой возникновения мутаций, численностью клеточной популяции, скоростью пролиферации и преимуществом в размножении мутантных клеток.

11.Понятие об экологической генетике (общие понятия, экофакторы). Экологическая генетика человека изучает влияние факторов среды обитания на наследственность. Основы экологической генетики человека лежат в общебиологических закономерностях эволюции. Одна из парадигм медицинской генетики состоит в том, что во всех жизненных проявлениях действие любых генов осуществляется в тесном взаимодействии с факторами среды.

На протяжении сотен тысяч лет окружающая человека среда постоянно менялась. К ее изменениям человек приспосабливался как биологический вид с широкой нормой реакции. Человек как мыслящее существо активно изменял элементы среды своего обитания. Одновременно на групповом и популяционном уровнях происходил отбор генотипов. Окружающая среда обеспечивала отбор, выживание, процветание популяций или групп людей в зависимости от их наследственных характеристик. Эволюция человека шла через эволюцию его генотипа. Формировалась его биологическая природа. Человек приспосабливался к окружающей среде от первобытной пещеры до современного коттеджа как социальное и биологическое существо.

От собирательства и охоты человек перешел к более эффективной добыче пищи (разведение полезных растений и животных). Это делало его менее зависимым от борьбы за существование, а, следовательно, естественный отбор приобретал характерные для человека формы.

При воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды на человека могут наблюдаться нежелательные эффекты в виде:

• изменения наследственных структур (индуцированный мутационный процесс);

• патологических проявлений экспрессии генов в ответ на специфические факторы среды;

• изменений генофонда популяций в результате нарушения генетического равновесия между основными популяционными процессами (мутационным процессом, отбором, миграции, дрейфом генов).

Эффекты 1-го типа - это мутационный процесс, индуцированный мутагенными факторами окружающей среды (в широком смысле слова), ведущий к повышению темпов наследственной изменчивости человека на индивидуальном и популяционном уровнях.

Эффекты 2-го типа у человека проявляются на индивидуальном уровне в виде патологических реакций (болезней), а на популяционном уровне - в виде большей или меньшей приспособленности (адаптации, акклиматизации).

Эффекты 3-го типа - изменения генофонда популяций являются долговременными и реализуются через десятки и даже сотни поколений. Биологически стабильному виду свойственно постоянное равновесие основных генетических процессов (мутационного процесса, отбора, миграции, дрейфа генов). Современный период характеризуется большей скоростью и объемом изменений среды обитания. Наследственность человека на популяционном уровне так быстро меняться не может. Следствием высоких темпов и большого объема изменений среды обитания человека (измененные экологические условия) могут стать изменения в генофонде конкретных популяций или человечества в целом.

В связи с большой практической важностью знаний фармакогенетических реакций для клиницистов фармакогенетика подробно изложена в следующей главе, хотя, безусловно, она является частью экогенетики человека. Накопление экспериментальных данных, примеров высокой чувствительности и толерантности к ксенобиотикам (чужеродным веществам) у отдельных индивидов, а также молекулярная расшифровка механизмов наследственных различий биотрансформации ксенобиотиков поставили вопрос о наследственных различиях реакций на разнообразные внешние факторы химической, физической и биологической природы.

Разработка проблем экогенетики человека ускорилась в связи с тем, что среда обитания человека пополнялась новыми факторами (лекарствами, пестицидами, пищевыми добавками, профессиональными вредностями и др.), на которые появлялись патологические реакции. В процессе эволюции человек не соприкасался с такими веществами (или факторами), поэтому на действие этих веществ не было никакого отбора. Какой-то аллель мог ранее распространиться в популяции из-за своих селективных преимуществ или дрейфа, но в других условиях окружающей среды он будет проявлять патологические эффекты. Речь идет о таких, как бы «молчащих», аллелях, которые начинают функционировать в новых условиях среды. Этот

Рис. 7.1. Популяционно-генетическая основа возникновения экогенетических болезней

феномен называется экогенетическим действием факторов (рис. 7.1), а патологические проявления мутантных аллелей под влиянием факторов окружающей среды - экогенетическими реакциями или болезнями.

Понятие о «молчащих» (или нейтральных) генах весьма условно. Биологический или патологический эффект какого-либо аллеля зависит от воздействия специфического фактора среды.

12.Понятие о фармакогенетике (определение, популяционные различия в эффективности воздействия лекарственных средств) Фармакогенетика изучает индивидуальные различия в ответах на лекарства, обусловленные аллельными вариациями в генах, определяющих метаболизм лекарства, эффективность и токсичность. Это направление как раздел экологической медицинской генетики и клинической фармакологии зародилось в результате практической потребности разобраться в осложнениях лекарственного лечения. Клиническая фармакология накапливала наблюдения патологических реакций на лекарства, а медицинская генетика расшифровывала механизмы их возникновения.

Врач сталкивается с повышенной чувствительностью индивида к лекарству, похожей на передозировку, хотя больному назначена доза, соответствующая его возрасту и полу; с частичной или полной толерантностью больного к лекарству, даже несмотря на увеличение дозы; с парадоксальными реакциями на лекарство, включающими совсем другие осложнения, чем те, которые могли бы быть обусловлены механизмами действия лекарства.

Основные положения фармакогенетики были сформулированы в 1950-1970 гг. Термин «фармакогенетика» был введен в 1958 г. немецким ученым Ф. Фогелем. Развитие фармакогенетики основывалось на регистрации нежелательных лекарственных реакций с их анализом сначала клинико-генеалогическим и близнецовым методами, а в последующем - молекулярно-генетическим. При этом изучался не только конечный патологический фенотип, но и биохимические ступени метаболизма лекарства, что давало возможность понять сущность нежелательных лекарственных реакций и их ключевые точки.

Генетическое разнообразие человека - основа индивидуальных различий биотрансформации ксенобиотиков, к которым и относятся лекарства (см. гл. 7). Следовательно, теоретической базой фармакогенетики является функциональная геномика человека, а именно сведения о полиморфизме генов, вовлеченных в биотрансформацию лекарств и в генетический контроль их взаимодействия. Таким обра-

зом, основная задача фармакогенетики - изучение аллельных вариантов генов, определяющих индивидуальные особенности фармакокинетических и фармакодинамических характеристик организма.

Расшифровка генома человека и прогресс фармакологии выдвинули фармакогенетику на одно из первых мест в персонализированной медицине (индивидуализированное лечение).

Индивидуальные вариации в ответе на лекарства осуществляются двумя путями. Во-первых, за счет фармакокинетических процессов (всасывания, транспортировки, метаболизма и выведения лекарства или метаболитов). Во-вторых, за счет фармакодинамики лекарства. Вследствие аллельных вариаций наблюдаются различия в мишенях (рецепторах, энзимах) или метаболических путях. Таким образом, говоря обобщенно, фармакогенетика изучает любые генетически детерминированные вариации в ответе на лекарства в отношении эффективности и токсичности.

Экстенсивные метаболизаторы - индивиды с нормальной скоростью метаболизма рассматриваемых лекарственных средств. К этой группе принадлежит большинство населения. Они являются чаще всего гомозиготами по «дикому» аллелю соответствующего фермента.

Медленные метаболизаторы (иногда нулевые) характеризуются сниженной скоростью метаболизма рассматриваемого лекарственного средства. С генетической точки зрения они являются гомозиготами (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготами (при аутосомно-доминантном типе наследования) по мутантному («медленному») аллелю соответствующего фермента. У таких лиц синтез фермента отсутствует или синтезируется неактивный («дефектный») фермент, в результате чего лекарственное средство накапливается в высоких концентрациях, что и приводит к появлению нежелательных побочных реакций. Отсюда ясно, что для медленных метаболизаторов доза лекарства должна быть меньшей или назначают другое лекарство.

Быстрые (или сверхактивные) метаболизаторы характеризуются повышенной скоростью метаболизма определенных лекарств. В основном это гомозиготы (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготы (при аутосомно-доминантном типе наследования) по «быстрому» аллелю соответствующего фермента. Достаточно часто встречаются индивиды с копиями функциональных аллелей, что также приводит к повышенному метаболизму лекарства. Быстрый метаболизм лекарства не позволяет при стандартных дозах достичь его терапевтической концентрации в крови, поэтому доза лекарства для быстрых метаболизаторов должна быть выше, чем для нормальных метаболизаторов.

Поиск по сайту: