Наследственные болезни соединительной ткани (синдром Марфана) Синдром Марфана

Синдром Марфана - наследственная доминантная болезнь соединительной ткани. Синдром клинически идентифицировал В. Марфан в 1886 г. Причиной синдрома Марфана являются мутации в гене фибриллина (локализация в хромосоме 15q21). Уже выявлено несколько типов мутаций (в основном миссенс), ведущих к нарушению синтеза фибриллина. Обнаружение связи гена фибриллина с синдромом Марфана дает возможность проводить молекулярно-ге-

нетическую диагностику, в том числе пренатальную. Симптоматика синдрома Марфана многосистемная и разнообразная: от легких форм, трудноотличимых от нормы, до инвалидизирующего течения.

Наиболее специфичными для синдрома Марфана являются нарушения скелета, вывих хрусталика, сердечно-сосудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки.

1. Мышечно-скелетная система: арахнодактилия, долихостеномелия, высокий рост, длинные конечности, деформация позвоночника (сколиоз, грудной лордоз, гиперкифоз), деформация передней стенки грудной клетки (вдавленная грудь, «куриная» грудь или оба варианта), ненормальная подвижность суставов (гиперподвижность, врожденные контрактуры или оба варианта), плоская стопа, высокое арковидное нёбо, недоразвитие вертлужной впадины, мышечная гипотония (рис. 4.15-4.17).

2. Глаза: вывих хрусталика, миопия, отслоение сетчатки, большая роговица, удлиненная ось глазного яблока, уплощение роговицы.

3. Сердечно-сосудистая система: аортальная регургитация, аневризма восходящей части аорты, расслоение аорты, митральная ре-

Рис. 4.15. Два брата. Слева - нормальный мальчик 10 лет. Справа 8-летний мальчик с синдромом Марфана (подвывих хрусталика, в связи с чем ребенок в очках, высокий рост, отсутствие подкожной клетчатки, сколиоз, деформация грудной клетки).

Рис. 4.16. Кисти и стопы в норме (слева) и при синдроме Марфана (справа).

Рис. 4.17. Диагностические критерии арахнодактилии при синдроме Марфана.

гургитация, застойные сердечные нарушения, пролапс митрального клапана, кальцификация митрального отверстия, аритмия.

4. Наружные покровы: паховые грыжи, атрофические стрии.

5. Легочная система: спонтанный пневмоторакс.

6. Нервная система: эктазия твердой мозговой оболочки, включая пояснично-крестцовое менингоцеле, аномалии развития нервной системы.

Диагностические критерии синдрома Марфана должны строго учитываться, поскольку ряд других врожденных дисплазий соединительной ткани (наследственной или еще не выясненной природы) могут быть приняты за синдром Марфана.

При несомненном синдроме Марфана у родственника I степени родства этот диагноз можно установить у пробанда, имеющего проявления болезни в двух системах (органах) и более. Наиболее специфичными проявлениями для диагностики считаются вывих хрусталика, расширение аорты, расслоение аорты, эктазия твердой мозговой оболочки. При отсутствии болезни у родственников I степени родства диагноз синдрома Марфана устанавливают при обнаружении у пробанда нарушений скелета и вовлечении в патологический процесс по меньшей мере двух других систем с наиболее специфическими проявлениями (глаза, скелет, сердце) в одной из них.

При синдроме Марфана ростовые скачки и закрытие зон роста скелета наблюдаются на 2,4 года раньше у лиц мужского пола и на 2,2 года раньше у лиц женского пола. Рост взрослых мужчин равен в среднем 191 см, женщин - 175 см.

Частота синдрома Марфана в популяции равна 1:10 000- 1:15 000. Популяционных и этнических различий в частоте и клинической картине болезни не отмечено.

Синдром Марфана - типичная аутосомно-доминантная болезнь, хорошо изученная в клинико-генетическом плане. Клинический полиморфизм выражен очень ярко, но его причины неясны. Разницы в клинической картине случаев, унаследованных от больных родителей, и спорадических случаев нет. С увеличением возраста отца (особенно после 35 лет) повышается вероятность рождения ребенка с синдромом Марфана.

6.Врожденные пороки развития (этиология, патогенез, классификация). Врожденные пороки развития (ВПР) –– стойкие отклонения в строении органов, возникающие внутриутробно и выходящие за пределы вариаций нормы.

По происхождению различают три группы ВПР: 1) наследственно обусловленные; 2) обусловленные тератогенными (средовыми) факторами; 3) мультифакторные.

Наследственно обусловленные ВПР возникают в результате мутаций хромосом или генов. Мутации происходят в половых клетках родителей ребенка или его более отдаленных предков. В первом случае речь идет о вновь возникших мутациях, во втором –– об унаследованных мутациях. В Беларуси к группе наследственно обусловленных ВПР относятся до 25 % всех пороков развития, из них около одной трети связано с мутациями в половых клетках родителей. Пороки развития данной группы, как правило, множественные.

К наследственно обусловленным порокам относятся хромосомные синдромы, связанные с изменением числа хромосом. Примером является синдром Дауна, представляющий собой комплекс множественных врожденных пороков развития. Значительно реже встречаются пороки, связанные со структурными изменениями хромосом.

Группа наследственно обусловленных ВПР включает также большинство множественных пороков развития, связанных с генными мутациями. Их называют генными синдромами.

ВПР, обусловленные тератогенными факторами, встречаются значительно реже, чем наследственно обусловленные. Тератогенные факторы –– неблагоприятные воздействия внешней среды, способные нарушать развитие зародыша. По обобщенным литературным данным, они могут быть причиной почти 10 % ВПР. В Беларуси с тератогенными факторами связано около 3 % врожденных пороков развития. Обычно это множественные ВПР, именуемые синдромами (синдром врожденной краснухи, «алкогольный синдром плода»). Реже тератогены вызывают развитие изолированных и системных пороков развития.

ВПР мультифакторного (комбинированного) происхождения являются результатом совместного действия генетических и тератогенных факторов. Мультифакторное происхождение имеет большинство изолированных пороков развития. К ним относятся спинномозговые грыжи, полное или почти полное отсутствие головного мозга, врожденные пороки сердца (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок сердца), некоторые расщелины губы и/или неба. Основной причиной их возникновения являются мутации. Но они не индуцируют порок развития, а лишь обусловливают повышенную чувствительность эмбриона к тератогенам.

«Пусковым» механизмом в развитии врожденных пороков мультифакторного происхождения являются:

• несбалансированное питание беременной, прежде всего, дефицит незаменимых аминокислот и витаминов, особенно фолиевой кислоты;

• дефицит йода и селена;

• кислородное голодание зародыша вследствие заболеваний плода или беременной, повреждения плаценты, активного или пассивного курения в период беременности;

• некоторые химические загрязнители воды, воздуха, продуктов питания.

Выделяют 5 основных групп тератогенных факторов:

Первая группа: ионизирующая радиация, органические и неорганические химические соединения, загрязняющие воду, воздух, почву, продукты питания: промышленные выбросы, тяжелые металлы (ртуть, свинец, кадмий), сельскохозяйственные яды, в том числе пестициды, инсектициды, минеральные удобрения, продукты нефтепереработки и неполного сгорания горюче–смазочных материалов, профессиональные вредности, связанные с радиацией и химическим производством.

Вторая группа: токсичные вещества, добровольно принимаемые внутрь или вдыхаемые в период беременности: алкоголь, наркотики, табачный дым.

Третья группа: лекарственные средства, применяемые в период беременности (антибиотики, аспирин, снотворные, противоэпилептические средства, половые гормоны и др.).

Четвертая группа: внутриутробные инфекции (краснуха, цитомегалия, токсоплазмоз, сифилис, ВИЧ).

Пятая группа: нарушения обмена веществ у беременных женщин (сахарный диабет, дефицит незаменимых аминокислот и витаминов, особенно фолиевой кислоты, дефицит йода и селена, голодание).

Причина 60 –– 70 % ВПР до сих пор остается неизвестной. Предполагают, что их возникновение может быть обусловлено сочетанным влиянием многих неблагоприятных факторов окружающей среды или комбинацией наследственных и тератогенных воздействий.

При непосредственном воздействии тератогенных факторов на эмбрион нарушаются процессы деления, размножения и распада клеток. Первичная гибель клеток, вызванная неблагоприятным воздействием, является причиной отсутствия органа или его части. Задержка или замедление распада клеток могут приводить к формированию добавочной доли органа либо к его удвоению (добавочная доля легкого, удвоение почки, шестипалость). Генетический аппарат клетки остается при этом неповрежденным. При устранении вредного фактора прогноз для будущего потомства может быть благоприятным.

Степень чувствительности зародыша человека к тератогенам на разных стадиях внутриутробного развития неодинаковая. Периоды наибольшей чувствительности эмбриона к воздействию неблагоприятных факторов называют критическими периодами эмбрионального развития. К ним относятся:

• имплантация – внедрение эмбриона в слизистую оболочку матки (6 – 7–е сутки после оплодотворения);

• плацентация – образование плаценты (14 –– 15–е сутки после оплодотворения);

• органогенез – закладка и формирование органов (4 – 8–я недели после оплодотворения).

На 2 – 3–й неделях после оплодотворения происходит образование зародышевых листков и закладка осевых органов. С 4–й по 8–ю недели эмбрионального развития формируются внутренние органы и системы организма человека. Период со 2–й по 8–ю недели внутриутробного развития характеризуется максимальной чувствительностью зародыша к тератогенным факторам. Подавляющее большинство ВПР, обусловленных тератогенными воздействиями, возникают в этот период. Для каждого органа есть критический срок, в течение которого повреждающий фактор может индуцировать его порок развития. В связи с тем, что закладка и формирование центральной нервной системы и сердца происходят раньше, чем других органов, их развитие нарушается при неблагоприятных воздействиях на эмбрион в первую очередь.

В зависимости от срока возникновения ВПР условно делятся на гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии и фетопатии.

Гаметопатии – наследственно обусловленные пороки развития, в основе которых лежат мутации в половых клетках родителей. Следовательно, все пороки развития наследственной природы –– следствие гаметопатий. Они могут быть причиной гибели зародыша (летальные мутации), самопроизвольных выкидышей в ранние сроки беременности, грубых ВПР, сопровождающихся значительным нарушением функций, хромосомных синдромов.

Бластопатии – пороки развития, индуцированные воздействием повреждающих факторов на зародыш в первые 15 суток после оплодотворения. Чаще всего они служат причиной самопроизвольных выкидышей, могут проявляться внематочной беременностью. Следствием бластопатий являются такие пороки, как сросшаяся двойня, циклопия.

Эмбриопатии – врожденные пороки развития, индуцированные воздействием повреждающих факторов на эмбрион (с 16–го дня после оплодотворения до конца 8–й недели). Формирование внутренних органов может быть нарушено различными тератогенами (алкоголь, наркотики, лекарственные средства, сахарный диабет у матери, внутриутробные инфекции и др.). Эмбриопатии могут быть причиной гибели зародыша и самопроизвольных выкидышей. Классический пример данной патологии –– алкогольная эмбриопатия, известная под названием «алкогольный синдром плода». Она проявляется врожденными пороками развития многих органов и систем.

Фетопатии – все виды патологии, обусловленные воздействием повреждающих факторов на плод (с 9–й недели внутриутробного развития до родов). Пороки развития этой группы относительно редки, так как закладка и формирование внутренних органов и внешних частей тела зародыша уже произошли. Но процесс роста и развития их продолжается. Под влиянием неблагоприятных факторов возможны уменьшение массы и/или размеров органов (гипоплазия), их недоразвитие. Примером фетопатий является крипторхизм –– неопущение яичек.

К врожденным порокам развития относятся:

• врожденное отсутствие органа или его части: анофтальмия – отсутствие одного или обоих глазных яблок, анэнцефалия –– полное или почти полное отсутствие головного мозга;

• недоразвитие органа, уменьшение его массы и размеров: микроцефалия – малые размеры головного мозга и мозгового черепа, микрофтальмия – малые размеры глазного яблока;

• чрезмерное увеличение размеров органа или частей тела: макроцефалия – чрезмерно большая голова, макроглоссия –– чрезмерно большой язык;

• отсутствие канала или естественного отверстия, например, отсутствие заднепроходнего отверстия;

• удвоение органа или его части (удвоение почки, мочеточника, матки);

• расположение органа в необычном месте (сердце вне грудной клетки) и др.

Различают пороки наружных частей тела (расщелина верхней губы, шестипалость) и пороки внутренних органов (спинномозговая грыжа, добавочная селезенка, сращение почек). Врожденные пороки развития могут быть изолированными, или одиночными, когда имеется порок только одного органа (врожденный порок сердца); системными, когда имеется порок нескольких органов в пределах одной системы организма (ВПР почек и мочеточников) и множественными, когда имеются пороки многих органов различных систем организма (сочетание расщелины верхней губы, косолапости и врожденного порока сердца).

Большинство изолированных пороков развития имеет мультифакторное происхождение. Наследственно обусловленные ВПР и пороки, вызванные тератогенными факторами, обычно множественные.

7.Пренатальная диагностика. Показания, противопоказания. Инвазивные и неинвазивные методы пренанатальной диагностики. Пренатальная диагностика — комплексная дородовая диагностика с целью обнаружения патологии на стадии внутриутробного развития. Позволяет обнаружить более 98 % плодов с синдромом Дауна (трисомия 21); трисомии 18 (известной как синдром Эдвардса) около 99,9, %; трисомии 13 (синдром Патау) около 99.9%, более 40 % нарушений развития сердца и др. В случае наличия у плода болезни родители при помощи врача-консультанта тщательно взвешивают возможности современной медицины и свои собственные в плане реабилитации ребёнка. В результате семья принимает решение о судьбе данного ребёнка и решает вопрос о продолжении вынашивания или о прерывании беременности.

К перинатальной диагностике относится и определение отцовства на ранних сроках беременности, а также определение пола плода.

Применение преимплантационной диагностики

В настоящее время в ряде стран уже доступна преимплантационная генетическая диагностика (до имплантации в матку) эмбриона, развившегося в результате искусственного оплодотворения (при числе клеток около 10). Определяется наличие маркеров около 6000 наследственных заболеваний, после чего решается вопрос о целесообразности имплантации эмбриона в матку. Это позволяет иметь собственного ребёнка парам, ранее не рисковавшим из-за высокого риска наследственных заболеваний. С другой стороны, некоторые специалисты считают, что практика вмешательства в природное разнообразие генов несёт в себе определённые скрытые риски.

Методы пренатальной диагностики

· Анализ родословной родителей

· Генетический анализ для родителей

· Инвазивные методы пренатальной диагностики

· Биопсия хориона

· Плацентоцентез (поздняя биопсия хориона)

· Амниоцентез (забор околоплодных вод)

· Кордоцентез (забор крови из пуповины)

· Неинвазивные методы пренатальной диагностики

· Скрининг материнских сывороточных факторов

· Ультразвуковой скрининг плода, оболочек и плаценты

· Сортинг (секвенирование) фетальных клеток

· Неинвазивный пренатальный ДОТ-тест

Пренатальная (дородовая) диагностика позволяет вовремя выявить врожденные пороки и аномалии у плода. Благодаря современным методам пренатальной диагностики в настоящее время можно распознать различные изменения генетического материала, многие наследственные болезни обмена веществ. Все методы пренатальной диагностики можно подразделить на неин-вазивные и инвазивные.

40-летним и женщинам более старшего возраста надо рекомендовать пренатальную диагностику обязательно, 35—39-летним — выборочно, а 30—34-летним — лишь в редких случаях.

Поиск по сайту: