СКРИНИНГ С ТРЕМЯ МАРКЕРАМИ (ТРОЙНОЙ МАРКЕР)

Три маркера в сыворотке крови матери оцененные во втором триместре являются общепризнанными индикаторами риска дефектов развития нервной трубки (NTD) и некоторых наиболее часто встречающихся хромосомных аномалий плода. Маркеры представляющие этот тест включают - (1) альфа-фетопротеин (AFP), (2) неконъюгированный эстриол (uE3), и (3) хорионический бета-гонадотропин человека (beta-hCG).

Дефекты нервной трубки представляют из себя незавершенный процесс закрытия нервной трубки. Встречаемость дефектов нервной трубки различна для разных географических областей и этнических групп, но не зависит от возраста матери. Открытый дефект нервной трубки ведет к повышению уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови матери вследствие проникновения плазмы плода через дефект в амниотическую жидкость и затем в кровь матери. Закрытый порок spina bifida с интактной кожей, покрывающей дефект не дает повышения уровня альфа-фетопротеина в амниотической жидкости и крови матери.

По мере накопления опыта, было также замечено, что неожиданно низкий уровень альфа-фетопротеина часто обнаруживается у женщин с трисомией по 21 или 18 хромосоме. Было найдено, что другие сывороточные маркеры ведут себя различным образом при этих трисомиях. При трисомии по 21 хромосоме уровень uE3 оказывается низким, а уровень beta-hCG высоким, в то время как при трисомии по 18 хромосоме уровни всех трех маркеров остаются низкими.

Наиболее частой хромосомной аномалией является трисомия по 21 хромосоме, она встречается примерно у 1-2 новорожденных из 1000. Большая часть плодов с трисомией по 21 хромосоме погибают еще внутриутробно. Полагают, что самопроизвольные выкидыши плодов с трисомией по 21 хромосоме происходят в сроке 10-16 недель примерно в 21 % случаев и в 20% после 16 недель. Врожденные пороки сердца встречаются у 40% живорожденных детей с этой трисомией. Примерно 5% детей имеют аномалии желудочно-кишечного тракта, включая стенозы и атрезии. Часто встречается недостаточность иммунной системы. Риск развития лейкемии в 10-18 раз выше по сравнению с нормальными детьми.
Трисомия по 18 хромосоме встречается у 1 новорожденного из 8000, 95% этих плодов погибают вследствие самопроизвольных выкидышей. Риск данной трисомии также повышен у возрастных матерей. Живорожденные дети имеют тяжелое отставание в развитии и редко выживают более 2-х месяцев после рождения. Совсем немногие из них доживают до подросткового возраста. Для этих детей типичны тяжелые пороки развития сердца, микроцефалия, маленькая нижняя челюсть, длинный череп, подковообразные почки, единственная артерия пуповины, булавообразные ладони и подошвы ног в виде качалки.

Трисомия по 13 хромосоме встречается у 1 из 20 000 новорожденных. Примерно половина из них умирает в течение первого месяца жизни. Эта трисомия характеризуется тяжелыми пороками развития центральной нервной системы (например, арриненцефалия, голопрозенцефалия), тяжелой задержкой внутриутробного развития и другими аномалиями (расщепление губы и неба). Повышенный риск по трисомии 13 хромосомы можно заподозрить при высоком уровне альфа-фетопротеина в сочетании с дефектами центральной нервной системы.
Другие анеуплоидии при которых встречаются аномальные результаты тройного теста включают случаи плодов мужского пола с дополнительной Х хромосомой (47 ХХY или синдром Клайнфельтера) и плодов женского пола с моносомией по Х хромосоме (45Х - синдром Тернера). Многие из них не донашиваются до срока и погибают при самопроизвольных выкидышах.

Индивидуальный риск беременности с трисомией по 21 хромосоме (синдром Дауна) составляет для тридцатилетней матери составляет 1:961, для 35-летней матери - 1:386 и для 44 летней - 1:40. Учет возрастания риска с возрастом матери привел к тому, что примерно двадцать лет назад женщинам старше 35 лет стали предлагать амниоцентез с целью пренатальной диагностики врожденной патологии. Однако, было очевидно, что такой подход имеет существенные недостатки. Так, в результате выполнения около 250 амниоцентезов в связи с возрастом матери, выявляется лишь один случай синдрома Дауна, но при этом от 1 до 3 нормальных плодов могут быть утеряны. Риск потери плода при этой процедуре составляет 0.3-0.5% и более. Вместе с тем, 70% детей рожденных с синдромом Дауна рождается у женщин в возрасте до 35 лет.

Скрининговые программы, использующиеся в настоящее время, включают одновременное выполнение трех названных тестов, и называются поэтому тройным скринингом. Такие программы позволяют идентифицировать до 60%-75% всех беременностей с трисомиями и более 90% беременностей с дефектами нервной трубки. При получении отрицательного результата тройного теста, риск хромосомных аномалий и врожденных дефектов расценивается как низкий. При положительном результате, что отмечается примерно в 5-8% случаев, риск значительно возрастает, но требуется более тщательное обследование (УЗИ, амниоцентез, кариотипирование) для подтверждения наличия аномалии. Если скрининговый тест на уровень АФП в сыворотке крови матери указывает на повышенный риск дефекта нервной трубки, то пациентке рекомендуется проведение тщательного ультразвукового обследования и амниоцентез. Если же данные ультразвукового обследования неубедительны, а уровень альфа-фетопротеина в амниотической жидкости высок, возможна оценка активности ацетилхолинэстеразы амниотической жидкости, повышение которой подтверждает диагноз. Таким образом, биохимический скрининг позволяет значительно уменьшить показания для проведения амниоцентеза.

В настоящее время разрабатываются также иные подходы к диагностике анеуплоидии. Так, найдено, что ассоциированный с беременностью протеин А (РАРР-А) в сочетании с бета-ХГЧ и ультразвуковым признаком полупроницаемости затылка плода оцененные уже в 1 триместре беременности (в 10-14 недель), могут быть более информативными, чем тройной маркер. Сообщается, что такое сочетание выявляет 80% патологии при 5% уровне ложно-положительных результатов. Во втором же триместре измерение толщины затылочной складки в сочетании с определением гипергликозилированного ХГЧ мочи (HhCG) и бета-ХГЧ дают чувствительность свыше 90% при 5% уровне ложно-положительных результатов. Однако, эти результаты нуждаются в подтверждении более щирокомасштабных исследований.

Рассмотрим более подробно составляющие стандартного тройного скринингового теста.

АФП продуцируется вначале желточным мешком, а позднее клетками печени плода. Уровень АФП быстро падает в первые недели жизни плода. У взрослых концентрация АФП составляет менее 10 мг/л. При гепатите и циррозе уровень АФП повышается. Очень высоких значений уровень АФП имеет при гепатоцеллюлярном и герминальноклеточном раке. Во время беременности концентрация АФП в плазме плода достигает максимума при сроке около 12 недель. Она составляет 2-3 г/л (или мг/мл), а затем постепенно падает до уровня 10 мг/л к моменту рождения. В амниотической жидкости уровень АФП меняется параллельно с уровнем АФП в плазме плода, но концентрация примерно в 200 раз меньше. Уровень АФП в амниотической жидкости в 12 недель достигает максимума и составляет - 20-25 мг/л. Он постепенно падает до уровня примерно 0.2 мг/л к моменту рождения. Естественный источник альфафетопротеина в амниотической жидкости - это моча плода. Уровень АФП в сыворотке крови матери примерно в 300 раз меньше уровня АФП в амниотической жидкости (или в 50 000 раз меньше уровня в плазме плода). Максимума уровень АФП в сыворотке матери достигает значительно позже, примерно в 32 недели. Оптимальное “окно” для определения уровня АФП в сыворотке матери находится между 15 и 20 неделями беременности. В это время уровень АФП растет со скоростью примерно 12-15% в неделю. Обычные концентрации АФП составляют 15-120 мкг/л.

Наличие дефекта нервной трубки не влияет на уровень АФП в плазме плода, однако протекание с плазмой наружу при открытом дефекте меняет его концентрацию в амниотической жидкости. При анэнцефалии уровень АФП в амниотической жидкости повышается примерно в 12 раз, при открытой spina bifida - в 7 раз, перекрытие с нормальными уровнями минимальное. Материнский уровень АФП меняется в меньшей степени: при анэнцефалии он повышается в 7 раз, а при открытой spina bifida в 4 раза. На чувствительность и специфичность теста сильно влияют сроки выполнения теста. Максимальное разделение между нормальным уровнем и повышением, связанным с открытой spina bifida (OSB) находится в срок между 16 и 18 неделями. Однако, большая часть случаев при которых уровень АФП повышен не связано с дефектами нервной трубки.

Другие причины повышенного уровня АФП (в порядке значимости):
1. Занижение срока беременности при оценке уровня АФП в сыворотке крови матери, так как концентрация АФП в сыворотке матери растет со сроком беременности.
2. Завышение срока беременности при оценке уровня АФП в амниотической жидкости, так как уровень АФП в амниотической жидкости падает с ростом срока беременности
3. Значительно более низкая масса тела по сравнению со средней в популяции, так как общий объем плазмы у таких пациенток уменьшается, а концентрация АФП соответственно повышается
4. Расовые различия - негроидная раса имеет несколько более высокие концентрации АФП (на 10%).
5. Нормальная одноплодная беременность может иметь значения АФП превышающие границы нормы.
6. Многоплодная беременность, которая встречается примерно в 1 из 80 случаев беременностей. Многоплодная беременность ведет к повышению уровня АФП в сыворотке крови матери (но не в амниотической жидкости).
7. Изменения в плаценте, особенно те, которые увеличивают поверхность ворсин или проницаемость плаценты.
8. Проникновение крови плода в амниотическую жидкость как осложнение при проведении амниоцентеза может вызвать значительное повышение АФП в сыворотке крови матери.
9. Другие состояния, ведущие к повышению АФП в сыворотке крови матери, которые все вместе встречаются столь же часто как и дефекты нервной трубки - это дефекты брюшной стенки, гастрошизис, омфалоцеле, врожденный нефроз, атрезия двенадцатиперстной кишки или пищевода, маловодие, гидроцефалия, поликистозные почки, агенезия почек, предлежание плаценты, гибель плода, самопроизвольный выкидыш и задержка развития плода.

Пониженные уровни альфа-фетопротеина могут также иметь значение. Причины более низких, чем ожидается уровней аАФП следующие:
1. Завышение срока беременности при оценке уровня АФП в сыворотке крови матери, так как концентрация АФП в сыворотке матери растет со сроком беременности.
2. Занижение срока беременности при оценке уровня АФП в амниотической жидкости, так как уровень АФП в амниотической жидкости падает с ростом срока беременности
3. Значительно более высокая масса тела по сравнению со средней в популяции, так как общий объем плазмы у таких пациенток увеличивается, а концентрация АФП соответственно понижается.
4. Нормальная одноплодная беременность может иметь значения АФП ниже границы нормы.
5. Пациентки с инсулинозависимым диабетом имеют более низкий уровень АФП не зависимо от уровня коррекции диабета. Однако, риск дефекта нервной трубки плода у таких пациенток выше.
6. Трисомия плода по 21 хромосоме (синдром Дауна) и трисомия по 18 хромосоме - урвень АФП в сыворотке матери умеренно снижается, вероятно вследствие задержки созревания печени плода.
7. Другие причины, включая - пузырный занос и псевдобеременность.

beta-hCG. Хорионический гонадотропин человека - это димерный гликопротеиновый гормон, состоящий из двух субединиц - альфа и бета. Он поддерживает желтое тело, которое продуцирует эстрогены, прогестерон, 17-альфа-гидроксипрогестерон, релаксин и ингибин до 17-19 недель беременности. Альфа субединица имеет такое же строение как и в тиреотропном гормоне, лютеинизирующем гормоне и фолликуло-стимулирующем гормоне, поэтому специфические тесты на человеческий хорионический гонадотропин направлены на определение бета субединицы. Бета-ХГЧ может быть измерен в крови матери уже через 7 дней после овуляции и ее определение используется в тестах на беременность. Концентрация ХГЧ удваивается каждые 31 час до 8-12 недель, после чего стабилизируется и постепенно снижается до момента родов. При двойне, концентрация ХГЧ может удваиваться.

uE3. uE3 (эстриол) - это одна из форм эстрогенов, которая синтезируется во время беременности в огромных количествах. Синтез эстриола требует взаимодействия между ферментными системами надпочечников и печени плода и плаценты. Для все возрастающей продукции эстриола плацентой требуется живой плод с адекватной функцией надпочечников. Эстриол мочи уже длительное время используется для оценки состояния плода в третьем триместре. Гораздо позднее измерение эстриола во втором триместре - стало компонентом тройного скринингового теста. Как и в случае АФП, уровни эстриола снижаются при аномалиях количества хромосом у плода. Низкие уровни эстриола могут указывать также и на другую патологию. Развитие надпочечников нарушается при анэнцефалии, врожденном отсутствии гипофиза, или при подавлении синтеза плодового адренокортикотропного гормона терапией матери кортикостероидами. В этих случаях синтез эстриола снижается или отсутствует. При гибели плода, а также при пузырном заносе уровень эстриола также низкий. Очень низкий уровень эстриола при нормальных уровнях АФП и beta-hCG может указывать на возможность наличия недостаточности сульфатазы плаценты связанной с Х-сцепленным ихтиозом.

Поиск по сайту: