Поступление ксенобиотиков в организм, их распределение и выведение

Целесообразность строения и функций человеческого организма (как и других живых организмов) проявляется, в частности, в избирательном характере поглощения веществ и выведения продуктов метаболизма. Поэтому существенное значение имеют ответы на вопросы, почему в современных экологических условиях стало возможным поступление в организм такого большого количества веществ, чуждых для него, причиняющих ему вред, как осуществляется адаптация организма по отношению к ним.

Ответы эти не однозначны:

· загрязнение биосферы приобрело глобальный характер, изменился геохимический фон, нарушилось равновесие в биосфере;

· рост числа ксенобиотиков происходит лавинообразно, что привело к превышению адаптационных возможностей человека, срыву адаптации, снижению иммунологической защиты, т.е. сам механизм избирательности оказался нарушен;

· многие ксенобиотики обладают высокой реакционной способностью, могут изменять свойства клеточных мембран, образовывать связи с их рецепторами; ксенобиотики могут выступать в качестве антиметаболитов, т.е. конкурировать с естественными рецепторами;

· для ксенобиотиков характерна высокая растворимость в жирах и липидах12;

· многие ксенобиотики легко вступают в прочные связи с макромолекулами клетки, нарушая ключевые метаболические реакции (биосинтез белка, энергетические процессы и т.д.).

Поступление ксенобиотиков в организм, следовательно, обусловлено, с одной стороны, их собственными свойствами (способностью образовывать прочные связи с мембраной, характером этих связей, обусловливающих длительность удерживания на белково-липидном комплексе, способностью конкурировать с обычными метаболитами), с другой – свойствами самого организма. При этом определяющими свойствами организма являются:

· состояние иммунной системы;

· половые различия;

· возраст;

· генетически обусловленная активность ферментов;

· наличие соматических заболеваний и др.

Пути поступления ксенобиотиков в организм могут быть различными: через легкие, пищеварительный тракт, кожу. Самый простой путь проникновения – через дыхательные пути, так как поверхность мембран очень велика. Всасывание многих веществ происходит через слизистую оболочку полости рта путем простой диффузии и оттуда (минуя печеночный барьер) – в кровеносную систему. Многие чужеродные соединения (неионизированные) легко всасываются таким образом из желудка. Тот же механизм (степень ионизации вещества и его растворимость в липидах) обусловливает всасывание через кишечный эпителий. После всасывания из желудочно-кишечного тракта, через кожу или легкие чужеродные соединения и их метаболиты могут проходить через барьерные ткани, например, гематоэнцефалический барьер и плаценту. Гематоэнцефалический барьер на уровнях "кровь – мозг" и "кровь – спиномозговая жидкость" – это типичные липопротеиновые мембраны, и чужеродные молекулы преодолевают их также путем простой диффузии, со скоростью, пропорциональной растворимости в липидах. Плацента состоит из активно метаболизирующей ткани, образует сложный барьер между кровообращением матери и плода. Проходя через него, сложные соединения могут еще и превращаться в различные метаболиты или накапливаться.

Распределение ксенобиотиков в организме определяется их свойствами и особенностями тканей. Многие ксенобиотики жирорастворимы (особенно пестициды), поэтому могут накапливаться в жировых депо. Другие (соли тяжелых металлов, тетрациклиновые антибиотики) – остеотропны, поэтому накапливаются в костях. Чужеродные соединения могут также связываться с белками (и в таком состоянии не могут выводиться через мембраны) и нуклеино­выми кислотами (некоторые антибиотики, афлатоксины), приводя к мутациям. Многие ксенобиотики под действием обычных детоксицирующих ферментов превращаются, напротив, в метаболиты, более токсичные и даже обладающие канцерогенным действием.

Многие ксенобиотики могут вызывать иммунологическую сенсибилизацию организма и делать его более чувствительным к другим веществам.

Детоксикация:

При поступлении небольших количеств ксенобиотиков в организм их детоксикация осуществляется обычными путями – с помощью ферментативных и неферментативных превращений. Ведущую роль в ферментативных превращениях играют две фазы детоксикации

– гидроксилирование, окисление или восстановление (фермен ты локализуются в гладкой эндоплазматической сети (микросомах) печени);

– конъюгирование (ферменты локализуются в шероховатой эндоплазматической сети).

Детоксикация имеет место и в нормальных условиях, но играет подчиненную роль. В случае проникновения в организм большого количества ксенобиотиков этих детоксикационных процессов оказывается недостаточно. Системы детоксикации в таком случае должны в короткие сроки перестроиться и должны включиться компенсационные механизмы. Особое значение приобретает при этом не только активация энергетических систем, но и усиленная экспрессия генов в сторону избирательного синтеза тех изоформ ферментов, которые соответствуют структуре ксенобиотиков. Большое значение имеет и осуществление принципа дублирования функций. Он проявляется разными способами:

1) в способности эндогенных конъюгирующих веществ взаимно заменять друг друга. В частности, такие вещества, как фенол и ацетон, метаболиты нафталина, могут вступать в реакции конъюгации с глюкуронидами, сульфитами, глютатионом, а толуол и ксилол, помимо перечисленных агентов, еще и с глицином. Реакции конъюгации обычно локализуются на эндоплазматической сети, а также в гиалоплазме, митохондриях и лизосомах, т.е. внутриклеточное распределение этой функции при необходимости может меняться и расширяться. Практически реакции конъюгации "перекрывают" все внутриклеточные структуры и защищают их от проникновения ксенобиотиков. Так, конъюгация с лютатионом возможна и на эндоплазматической сети, и в гиалоплазме, а метилирование еще и в

2) при детоксикации водорастворимых ксенобиотиков, не вступающих в реакции конъюгации. Это достигается наличием нескольких путей биотрансформации. В нормальных условиях может использоваться основной путь, а в экстремальных – включаться дополнительные пути.

МЕХАНИЗМЫ ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ КСЕНОБИОТИКОВ

Обезвреживание большинства ксенобиотиков происходит путём химической модификации и протекает в 2 фазы (рис. 12-1). В результате этой серии реакций ксенобиотики становятся более гидрофильными и выделяются с мочой. Вещества, более гидрофобные или обладающие большой молекулярной массой (>300 кД), чаще выводятся с жёлчью в кишечник и затем удаляются с фекалиями. Система обезвреживания включает множество разнообразных ферментов, под действием которых практически любой ксенобиотик может быть модифицирован.

Микросомальные ферменты катализируют реакции С-гидроксилирования, N-гидроксилирования, О-, N-, S-дезалкилирования, окислительного дезаминирования, сульфоокисления и эпоксидирования (табл. 12-1).

В мембранах ЭР практически всех тканей локализована сисгема микросомального окисления (монооксигеназного окисления). В эксперименте при выделении ЭР из клеток мембрана распадается на части, каждая из которых образует замкнутый пузырёк - микросому, отсюда и название - микросомальное окисление. Эта сисгема обеспечивает первую фазу обезвреживания большинства гидрофобных веществ.

Рис. 12-1. Метаболизм и выведение ксенобиотиков из организма. RH - ксенобиотик; К - группа, используемая при конъюгации (глутатион, глюкуронил и др.); М - молекулярная масса. Из множества цитохром Р450 - зависимых реакций на рисунке приведена только одна - схема гидроксилирования ксенобиотика. В ходе первой фазы в структуру вещества RH вводится полярная группа ОН-. Далее происходит реакция конъюгации; конъюгат в зависимости от растворимости и молекулярной массы удаляется либо почками, либо с фекалиями.

В метаболизме ксенобиотиков могут принимать участие ферменты почек, лёгких, кожи и ЖКТ, но наиболее активны они в печени. К группе микросомальных ферментов относят специфические оксидазы, различные гидролазы и ферменты конъюгации.

Вторая фаза - реакции конъюгации, в результате которых чужеродное вещество, модифицированное ферментными сисгемами ЭР, связывается с эндогенными субстратами - глюкуроновой кислотой, серной кислотой, глицином, глутатионом. Образовавшийся конъюгат удаляется из организма.

Поиск по сайту: