|
||||||||||||
АвтоАвтоматизацияАрхитектураАстрономияАудитБиологияБухгалтерияВоенное делоГенетикаГеографияГеологияГосударствоДомДругоеЖурналистика и СМИИзобретательствоИностранные языкиИнформатикаИскусствоИсторияКомпьютерыКулинарияКультураЛексикологияЛитератураЛогикаМаркетингМатематикаМашиностроениеМедицинаМенеджментМеталлы и СваркаМеханикаМузыкаНаселениеОбразованиеОхрана безопасности жизниОхрана ТрудаПедагогикаПолитикаПравоПриборостроениеПрограммированиеПроизводствоПромышленностьПсихологияРадиоРегилияСвязьСоциологияСпортСтандартизацияСтроительствоТехнологииТорговляТуризмФизикаФизиологияФилософияФинансыХимияХозяйствоЦеннообразованиеЧерчениеЭкологияЭконометрикаЭкономикаЭлектроникаЮриспунденкция |
Глава I. Препараты генно-инженерной биологической терапии в лечении анкило-зирующего спондилита (обзор литературы)Анкилозирующий спондилит (АС) – хроническое воспалительное заболевание позвоночника (спондилит) и крестцово-подвздошных суставов (сакроилеит), а также периферических суставов (артрит), энтезисов (энтезит), в ряде случаев глаз (увеит) и корня аорты (аортит), которым заболевают, как правило, до 40 лет и при котором более чем в 90% случаев выявляется генетический маркер HLA-B27 [2,6]. Современный уровень знаний ограничен пониманием предрасполагающих факторов и отдельных звеньев патогенеза. В происхождении данного заболевания имеет значение сочетание генетической предрасположенности и средовых факторов. В числе последних наиболее важную роль играют инфекции, в первую очередь некоторые штаммы клебсиеллы, других энтеробактерий, а также их ассоциаций, взаимодействующих с антигенными структурами макроорганизма, например, НLА-В27-антигеном. Предлагали несколько теорий, объясняющих участие HLA-B27 в патогенезе анкилозирующих спондилоартритов.«Теория двух генов», указывающая на наличие гипотетического «гена анкилозирующего спондилоартрита», расположенного вблизи HLA-B27 на хромосоме 6. «Теория одного гена», основанная на наличии структурного сходства HLA-В27 с рядом инфекционных патогенов, представленная несколькими вариантами: рецепторная теория гипотеза перекрёстной толерантности или простой молекулярной мимикрии; плазмидная гипотеза; теория изменённого иммунного ответа.Вместе с тем, до сих пор не найдено более или менее логичного объяснения развитию анкилозирующего спондилоартрита у В27-негативных лиц, и попытки поиска других антигенов, перекрёстно реагирующих с HLA-B27, так называемых B7-CREG («cross reactive group» ) антигенов, также не внесли ясности в данный вопрос. Взаимодействие генетических и средовых факторов запускает сложный каскад иммунологических реакций, особенностью которых служит преобладание активности CD4+-лимфоцитов и дисбаланс СD8+-клеток, ответственных за элиминацию бактериальных антигенов. Это приводит к выработке множества провоспалительных цитокинов, спектр которых при юношеском спондилоартрите TNF-альфа, TNF-бета включает интерферон у, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-2. Повышенная выработка ИЛ-4, служащая по некоторым данным стимулятором фибропластических процессов, по-видимому, служит одной из причин фиброзообразования, обусловливающего развитие анкилоза. Основной морфологический субстрат патологических изменений при анкилозирующемспондилоартрите (также как и при спондилоартритах в целом) - развитие воспаления в области энтезисов (местах прикрепления суставных капсул, связок и сухожилий, фиброзных частей межпозвонковых дисков к костям), тогда как синовит, в отличие от ревматоидного артрита, рассматривают как вторичный процесс. Патологические изменения затрагивают в основном хрящ и фиброзную ткань сухожилий и межпозвоночных дисков, в меньшей степени — суставных капсул межпозвоночных дисков, а также прилегающие к этим тканям надкостницу, костную ткань, сухожилия. Реже поражается синовиальная оболочка, преимущественно плечевых и тазобедренных суставов. В первую очередь поражаются крестцово-подвздошное сочленение и нижние отделы позвоночника, затем поражение распространяется вверх, захватывая межпозвоночные и реберно-позвоночные сочленения, тела позвонков, межпозвоночные диски, периферические суставы. Наиболее ранними гистологическими изменениями служат инфильтрация макрофагами и лимфоцитами. Затем наступает пролиферативный фибропластический ответ, возникает плотный фиброзный рубец, который впоследствии кальцифицируется и оссифицируется. Характерно воспалительное поражение хряща, особенно фиброзного, часто наблюдается острый остеит прилежащей подхрящевой ткани. Поражаются также фиброзные ткани капсулы сустава, фиброзное кольцо межпозвоночного диска, периартикулярная ткань, связочно-костное соединение, а также надкостница. Постепенно суставной хрящ крестцово-подвздошного сочленения и мелких суставов позвоночника разрушается, развивается анкилоз с эрозиями и склерозом субхондральной кости. Деструктивные и фибропластические процессы наблюдаются и во внутренних органах: нарушается предсердно-желудочковая проводимость при поражении ткани межжелудочковой перегородки, развивается дилатация аортального клапана, фиброзное поражение верхней доли легкого. За последние 20 лет в лечении ревматических заболеваний достигнуты огромные успехи. Это связано как с совершенствованием стратегии фармакотерапии (концепция - лечение до достижения цели)[2], так и с разработкой широкого спектра лекарственных препаратов (так называемые генно-инженерные биологические препараты - ГИБП). в целом занимающей 2/3 молекулы антитела и обеспечивающей ее эффекторные функции. [7,13]. Инфликсимаб связывается с ФНО-α с высокой специфичностью, аффинностью и авидностью, образует стабильные комплексы с ФНО-α, подавляет биологическую активность свободного и мембранно-ассоциированного ФНО-α. Специфичность инфликсимаба по отношению к ФНО-α подтверждена его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина альфа (ЛТ- α или ФНО-β) – цитокина, который может присоединяться к тем же рецепторам, что и ФНО-α[23]. По данным фармакокинетических исследований, максимальная концентрация инфликсимаба в плазме пропорциональна вводимой дозе, объем распределения соответствует внутрисосудистому, а период полужизни составляет 8—12 дней. При повторном введении инфликсимаб не накапливается в организме, его концентрация в крови соответствует вводимой дозе [15]. Инфликсимаб вводится внутривенно в дозе 5 мг/кг как в режиме монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом. Длительность инфузии около двух часов. Вливания повторяют через 2 недели, через 6 недель, далее – каждые 8 недель [23]. Инфликсимаб стал первым анти-ФНО препаратом, который стал рутинно применяться в клинической практике. Самым крупным длительным многоцентровым двойным слепым исследованием инфликсимаба является РКИ АТТАСТ (Аnti -TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concominant Therapy) [24]. В клиническом исследовании 3 фазы ATTRACT пациенты с неадекватном ответом на метотрексат продолжали терапию метотрексатом и путем рандомизации были распределены в группы, либо получавшие плацебо, либо проходившие лечение по одной из 4-х схем терапии инфликсимабом: 3мг/кг каждые 4 недели или 8 недель 8 недель или 10 мг/кг каждые 4 недели или 8 недель. На 30 неделе у пациентов из групп, получавших настоящие препараты, ответ на АСR 20 был достигнут в 50-58% случаев по сравнению с 20% в группе плацебо [7]. В небольшом исследовании -РКИ 27, наиболее тяжелым больным была проведена либо внутривенная пульс-терапия метил-преднизолоном, либо терапия инфликсимабом [27]. Показатели SF-36 (боль, физическое функционирование, общее здоровье, социальное функционирование) существенно улучшилось у пациентов, получивших инфликсимаб, по сравнению с группой, которой проводилась пуль-терапия метил преднизолоном. Таким образом, присоединение инфликсимаба к ранее недостаточному метотрексату привело к очевидному клиническому улучшению, и к значительному повышению функциональных способностей пациентов. Голимумаб (Хумира) представляет из себя препарат человеческих моноклональных антител Ig Gl, также лицензированный для применения в комбинации с метотрексатом. Уже в первом исследовании ГМБ было показано, что его яркий лечебный эффект при ревматологических болезнях достигается у большинства больных достаточно быстро (у 24% пациентов после первой инъекции [28] и длительно сохраняется при продолжающемся лечении (до 4 и более лет). Препарат даже в качестве монотерапии оказался эффективным при лечении больных с тяжелым активным АС, которые ранее были резистентны к назначению многих БПВП, включая МТ [39]. В то же время исследование PREMIER [40] на основании проведенного анализа большей группы больных, лечившихся голимумабом в течении 2-х лет, показало что комбинация голимумаба с метотрексатом оказалась более эффективной по сравнению с монотерапией каждым из этих препаратов. В клиническом исследовании 3 фазы GO-FORWARD пациентов с неадекватным ответом на терапию метотрексатом путем рандомизации разделили на 4 группы, получавшие метотрексат с инъекциями плацебо, 100 мг голимумаба с капсулами плацебо, 50 мг голимумаба с метотрексатом и 100 мг голимумаба с метотрексатом. Все инъекции проводились 1 раз в месяц. На 14 неделе доля пациентов, у которых был достигнут ответ АСR 20, составила 33,1 %, 44,4%, 55,1%, и 56,2%, соответственно [14]. Для голимумаба не доказано подавление рентгенологического повреждения на 24 неделе, однако не в одной из групп (включая группы плацебо) за это период не зарегистрировано значительного прогрессирования: изменения оценки по модифицированной шкале Sharр составили 0,6 ± 2,4, 0,3 ± 1,6, 0,6 ± 2,7 и 0,2 ± 1,3 соответственно[15], голимумаб вводился подкожно в дозе 50 мг каждый месяц. Период полувыведения этого препарата составляет 12 ± 3 дней [16]. Исследование GO-ВЕFORE многоцентровое в котором изучалась эффективность комбинации терапии голимумабом и метотрексатом у пациентов, не получавших ранее метотрексат [29]. Было показано, что комбинированная терапия голимумабом и метотрексатом чаще индуцирует развитие ремиссии, чем монотерапия метотрексатом. Частота ремиссии в группе монотерапии МТ составила 1,5 и 2.3%, а в группе комбинированной терапии ГЛМ и МТ 11,2 и 12,9% [30]. Тоцилизумаб (Актемра) - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований [31].
Классификация ГИБП в зависимости от мишеней (точек воздействия)
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) заняли прочное место в лечении РА и АС. Отбор больных для такого лечения проводится в соответствии с международными и отечественными рекомендациями. Вопрос о присоединении ГИБП к терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) ставится после неадекватного ответа на терапию двумя базисными препаратами, одним из которых должен быть метотрексат. Назначение ингибиторов ФНО - α в качестве первого лечебного средства показано только при высокой активности РА. Четких предикторов эффективности ГИБП мало. Отмечено, что в соответствии с принципами программы «Treatment to Target» лечение пациентов проводится под контролем количественных показателей, оцениваемых у больных с высокой/умеренной активностью ежемесячно, при отсутствии ремиссии (или альтернативной цели - низкой активности) через 3 мес. решается вопрос о коррекции терапии. В рутинной практике при появлении эффекта ГИБП, который у многих больных наблюдается в первые недели лечения, нередко начинают отменять симптоматические препараты, а подчас и снижать дозу или отменять БПВП, что может привести к нарастанию симптомов артрита и ошибочно интерпретируется как недостаточная эффективность или отсутствие эффекта ГИБП. Существуют объективные причины возможной неэффективности ГИБП. Достоверным предиктором ответа на ингибиторы ФНО α является исходная экспрессия ФНО α клетками синовиальной оболочки. Важно также учитывать характер предшествующей назначению ГИБП терапии. Отмечена высокая эффективность всех ГИБП при взвешенном подходе к отбору и ведению больных, при этом нужно избегать быстрой отмены симптоматической терапии [24]. Необходимо раннее начало активной терапии после установления диагноза; Основная цель при лечении больного АС - обеспечить максимально продолжительное сохранение высокого качества жизни, связанного с состоянием здоровья, путем контроля над симптоматикой, предотвращения структурного поражения суставов, нормализации функции и увеличения социальных возможностей пациента. Подавление воспаления – важнейший способ достижения этой цели. 1. Первичная цель лечения АС – достижение состояния клинической ремиссии. 3. Хотя основной целью остается достижение ремиссии, на основании имеющихся научных данных допустимо считать приемлемой альтернативной целью лечения достижение низкой активности АС, особенно при стабильном состоянии и длительно протекающем заболевании. 4. До тех пор, пока не будет достигнута цель лечения, пересмотр лекарственной терапии необходимо осуществлять не реже 1 раза в 3 мес. 5. Необходимо регулярно оценивать и документировать данные об активности заболевания: у пациентов с умеренной/высокой степенью активности – ежемесячно, у пациентов со стойко низкой активностью или в состоянии ремиссии – реже (1 раз в 3–6 мес). 7. Помимо использования комплексных показателей активности заболевания при принятии клинических решений необходимо учитывать структурные изменения и нарушения функции. 8. К желаемой цели лечения необходимо стремиться в течение всего периода заболевания. 9. На выбор (комплексного) показателя активности заболевания и целевых параметров могут повлиять сопутствующие заболевания, индивидуальные особенности пациента и риски, связанные с приемом лекарственных препаратов. 10. Пациент должен быть в достаточной степени информирован о цели лечения и запланированной стратегии для достижения этой цели под наблюдением ревматолога. Побочное действие: наиболее частые нежелательные явления (НЯ), возникающие при использовании ГИБП - инфекции, инфузионные реакции, реакции гиперчувстви-тельности; на фоне лечения этими препаратами выявлялись злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания. У ряда препаратов имеются НЯ, связанные с их фармакодинамическими особенностями. Инфузионные реакции: в качестве инфузионных реакций расцениваются любые НЯ, возникающие во время инфузии или в течение 1—2 ч после нее. Обычно они слабо или умеренно выражены и проявляются в основном артериальной гипертензией, ознобом, небольшим повышением температуры, редко одышкой. В таких случаях следует либо уменьшить скорость инфузии препарата, либо прекратить ее. Учитывая, что все ГИБП представляют собой крупные молекулы, возможна сенсибилизация к ним, что чаще всего наблюдается после 3-4-й инфузии. При наличии факторов риска можно провести премедикацию в виде внутривенного введения небольших доз ГК, если это не предусмотрено протоколом введения препарата. Меньше всего инфузионных реакций отмечено при лечении тоцилизумабом. В реальной клинической практике сообщения о частоте инфузионных реакций сильно разнятся: так, в нидерландском регистре частота инфузионных реакций при введении инфликсимаба составила 3,7% [14], а в исследовании Г.В. Лукиной и соавт. - 45% [15]. Если препарат вводится подкожно (адалимумаб, этанерцепт), то возможно развитие реакции в месте инъекции (эритема и/или зуд, геморрагии, боль, припухлость). Эти реакции, как правило, выражены слабо и редко требуют лечения. Инфекции: обращено внимание повышение риска развития или активации туберкулеза, который может давать атипичную клиническую картину, в связи с чем подтверждена необходимость проведения у каждого пациента до назначения блокатора ФНО-α скринингового обследования, включающего в себя сбор анамнеза, физикальное исследование, рентгенографию органов грудной клетки и туберкулиновую пробу. Наиболее часто очаги серьезных бактериальных инфекций локализуются на коже, в мягких тканях и суставах. Возможно развитие оппортунистических инфекций, но частота их очень низка. Указывается, что лечение блокаторами ФНО-α не начинают или прекращают в случае возникновения серьезных бактериальных и/или оппортунистических инфекций, после адекватного лечения инфекции терапия может быть продолжена. В отношении вирусных инфекций консенсус по биологической терапии Европейской антиревматической лиги указывает, что блокаторы ФНО - α не назначают пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, но они не ухудшают состояние пациентов и вирусную нагрузку при гепатите С. По поводу риска развития злокачественных новообразований имеющиеся сведения противоречивы, что в определенной степени объясняется повышенным риском новообразований (особенно лимфом) при АС вообще. Именно развитие инфекций и злокачественных новообразований на фоне терапии ингибиторами ФНО - α находится в центре внимания исследователей. За последние годы проведено значительное количество клинических исследований и метаанализов в этой области. Больше всего данных имеется в отношении РА и АС [6]. Метаанализ, проведенный на материале 9 рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований (РКИ) и включивший 3493 больных, получавших ИНФ или АДА, и 1512 пациентов контрольных групп [21], показал, что риск развития серьезных инфекций повышен в 2, а злокачественных опухолей - в 3,3 раза на фоне терапии ГИБП. В то же время авторы выявили четкую зависимость частоты СНЯ от дозы ингибиторов ФНО - α; в группе больных, получавших невысокие дозы ГИБП, относительные риски составили 1,8 и 1,4 соответственно [28]. Таким образом, суммируя данные метаанализов РКИ и наблюдательных исследований, включавших материалы многолетнего наблюдения за пациентами с РА, АС и другими воспалительными РЗ, в отношении безопасности терапии ингибиторами ФНО - α можно сделать следующие выводы: 1) терапия антагонистами ФНО - α в целом не ассоциируется с повышением риска летального исхода и СНЯ; 2) требуется настороженность в отношении туберкулеза, серьезных бактериальных инфекций и лимфом (при РА, АС), хотя в целом частота этих СНЯ невелика; 3) риск развития СНЯ повышается при увеличении дозы ингибиторов ФНО-α и не повышается (по некоторым данным, снижается) при увеличении продолжительности лечения. В целом при близкой клинической эффективности всех известных на сегодня ГИБП тема прогнозирования нежелательных явлений и контроля их развития выходит на первый план. Опыт 10-летнего использования ингибиторов ФНО-α показывает, что эта группа препаратов характеризуется в целом удовлетворительным профилем безопасности. Утвердившиеся за это время методы профилактики и настороженность врачей в отношении конкретных побочных эффектов помогают сегодня избежать многих нежелательных явлений; например, внедрение обязательного скрининга на туберкулез более чем наполовину снизило риск его возникновения. Длительный опыт применения и предсказуемость нежелательных явлений можно рассматривать как один из важнейших аргументов в пользу того, что ингибиторы ФНО-α еще долгое время будут оставаться препаратами первого ряда биологической терапии воспалительных РЗ [31,38]. Цель работы: Изучить эффективность применения генно-инженерных биологических препаратов на клиническое течение некоторых ревматических воспалительных заболеваний. Задачи исследования: 1. Изучить: достигли ли клинической ремиссии или как минимум низкой активности болезни пациенты получающие препараты ГИБТ. 2. Определить: купировались ли симптомы заболевания при лечении ГИБТ. 3. Рассмотреть: возможно ли достичь торможение прогрессирования деструкции суставов и нормализацию функции суставов, при лечении пациентов препаратами ГИБТ. 4. Сравнить частоту побочных эффектов у больных, получающих традиционную базисную терапию и генно-инженерные биологические препараты. Научная новизна: проведено исследование влияния лечения ГИБП на клинико-лабораторные показатели у ревматологических больных. Практическая значимость: наши выводы в первую очередь адресованы ревматологам для использования в их клинической практике лечения ревматологических пациентов блокаторами ФНО. Но мы надеемся, что они будут учитываться и другими специалистами, участвующими в лечении ревматологических больных. Всё это позволит пациентам с очень активным или тяжёлым заболеванием получить правильное лечение, назначенное врачами с большим опытом применения таких препаратов. Прекращение приёма блокаторов ФНО после многих месяцев непрерывного лечения часто приводит к клиническому рецидиву болезни.
Поиск по сайту: |
Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Студалл.Орг (0.007 сек.) |