Характеристика заболеваний входящих в программу неонатального скрининга в России

Фенилкетонурия (фенилаланинемия, фенилпировиноградная олигофрения) – одна из наиболее распространенных аминоацидопатий, основным клиническим симптомом которой является нарушение и задержка психомоторного развития, слабоумие, ведущее к психической инвалидности.

В настоящее время под термином «фенилкетонурия» (ФКУ) объединяют несколько клинически сходных, но генетически гетерогенных заболеваний: классическую ФКУ или ФКУ I типа, обусловленную дефицитом печеночного фермента - фенилаланингидроксилазы (ФАГ), и атипичные (злокачественные) формы болезни, связанные с дефектом птеринового кофактора: ФКУ II, III типов и некоторые другие варианты.

Впервые заболевание было описано A. Folling в 1934 г., в 1953 г. G. Jervis установил ферментативный дефект, а H. Bickel впервые использовал для лечения больных детей диету с низким содержанием фенилаланина.

Популяционная частота. Средняя частота встречаемости в европейской популяции составляет 1 на 10000 новорожденных, однако значительно варьирует в зависимости от популяции от 1:4560 в Ирландии до 1:100000 в Японии. Болезнь почти не встречается среди негров и евреев-ашкинази. В 98-99% случаев ФКУ обусловлена недостаточностью фермента ФАГ, оставшиеся 1-2% ФКУ представлены атипичными формами заболевания.

По данным скрининга в среднем по РФ частота патологии составляет 1:7297 новорожденных. Отмечается неравномерный характер территориального распределения фенилкетонурии.

Этиология. Заболеваниевызвано мутацией гена ФАГ, который был идентифицирован в 1985 г. на длинном плече 12 хромосомы в области q 22-26.1. В гене ФКУ выявлено более 300 вариантов мутаций.

Патогенез. Дефицит печеночного фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ), осуществляющего превращение фенилаланина (ФА) в тирозин. При нарушении работы фермента ФАГ происходит накопление в клетках ФА, фенилпировиноградной, фенилмочевой, фенилуксусной кислот и вторичное нарушение обмена аминокислот, белков, липо- и гликопротеинов (рис.3). В основе поражения нервной системы при ФКУ лежит прямое токсической влияние ФА и его дериватов, а также нарушение обмена моноаминовых нейромедиатров (серотонина и катехоламинов).

Рисунок 3. Обмен фенилаланина и тирозина

Клиника. Манифестация ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 2-6 мес. Первыми проявлениями болезни служат вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), судороги, признаки аллергического дерматита. Появляется характерный "мышиный" запах. Отчетливо формируется задержка статикомоторного и психоречевого развития. При отсутствии лечения умственная отсталость достигает, как правило, глубокой степени.

Ранним симптомом заболевания может стать рвота, иногда настолько сильная, что ее ошибочно расценивают как проявление пилоростеноза. В более старшем возрасте дети становятся гиперактивными, осуществляют бесцельные движения, ритмические покачивания, у них определяется атетоз.

При осмотре обращает на себя внимание то, что ребенок выглядит более белокурым, чем его здоровые сибсы: у него светлая кожа и голубые глаза. У некоторых больных появляется себорейная или экзематоидная кожная сыпь, обычно умеренно выраженная и исчезающая по мере роста ребенка. У большинства детей определяются гипертонус и повышение глубоких сухожильных рефлексов. Около 1/4 детей страдают судорогами и более чем у 50% появляются изменения на ЭЭГ. Часто у нелеченных детей определяют микроцефалию, выступающую верхнюю челюсть с широко расставленными зубами, гипоплазией эмали, отставание роста.

Диагностика ФКУ проводится путем проведения неонатального скрининга на данное заболевание. Протокол обследования на ФКУ включает:

1) первичный тест - при выявлении концентрации ФА в сухом пятне крови выше 2 мг% проводится повторное обследование;

2) ретест - если при повторном анализе уровень ФА в крови превышает 2 мг%, то новорожденному устанавливается диагноз гиперфенилаланинемия (ГФА);

3) молекулярно-генетическое исследование - прямая диагностика мутантного гена проводится с помощью синтетических олигонуклеотидных зондов, этот метод пригоден для дородовой диагностики ФКУ и выявления гетерозиготного носительства.

В зависимости от концентрации ФА в крови и переносимости пищевого ФА ГФА подразделяется на 4 формы:

1. классическая ФКУ вызывается полной или почти полной недостаточностью ФАГ. Для поддержания безопасного уровня концентрации ФА в плазме (менее 5мг%), диета больных классической ФКУ должна содержать не более 350 мг ФА в день. Без соответствующего лечения у большинства индивидуумов развивается глубокая необратимая умственная отсталость;

2. умеренная ФКУ - ребенок может получать 350-400 мг ФА в день;

3. мягкая ФКУ - нагрузка ФА в день может составлять 400-600 мг.;

4. мягкая гиперфенилаланинемия - дети имеющие концентрацию ФА в плазме менее 10 мг% не нуждаются в диетическом лечении.

Лечение. Главным способом лечения ФКУ является диетотерапия, ограничивающая поступление в организм пищевого белка фенилаланина до минимальной возрастной потребности. Сразу после подтверждения диагноза ФКУ необходимо начать незамедлительное, но постепенное (в течение 3-х дней) исключение из питания больного высокобелковых продуктов питания, заменяя их малобелковыми. Если ребенок находится в возрасте до 1 - 1,5 мес. и получает только грудное молоко или его заменитель - его постепенно приучают к лечебной молочной смеси, не меняя режима кормления. Существуют специальные лечебные продукты питания для больных ФКУ, которые производятся на основе гидролизата казеина или смеси аминокислот: Лофеналак, Фенил-Фри, Нофелан, отечественный Тетрафен и другие. В рацион больных входят овощи, фрукты, соки, а также специальные малобелковые продукты (саго, хлеб, вермишель, крупка, приготовленные на крахмальной основе). Однако, в период интенсивного роста и развития ребенка поступление белка в организм должно быть достаточным. Дефицит его незамедлительно отразится на процессе формирования всех органов и систем. Поэтому нельзя полностью исключить из рациона новорожденного материнское молоко. Для коррекции питания детям даются белковые гидролизаты, лишенные фенилаланина, но содержащие все другие необходимые аминокислоты. Больные нуждаются в дополнительном введении витаминов, особенно, группы В, минеральных веществ и микроэлементов.

Прогноз для жизни, интеллекта и репродукциипри условии своевременно начатого и адекватного лечения - благоприятный.

Врожденный гипотиреоз (ВГ) – одно из наиболее распространенных заболеваний щитовидной железы у детей, сопровождающееся относительной или абсолютной недостаточностью тиреоидных гормонов, характеризующееся задержкой физического и нервно-психического развития, метаболическими расстройствами и неврологическими нарушениями.

Этиология. ВГ – гетерогенная группа заболеваний, различающаяся по локализации, причинам возникновения и степени выраженности патологического процесса. Выделяют первичный, вторичный, третичный и периферический врожденный гипотиреоз. Наиболее широко распространен первичный ВГ, который развивается вследствие дисгенезии (аплазии, гипоплазии, дистопии) щитовидной железы, встречается с частотой от 1:2000-7000 и составляет 85-90% всех случаев ВГ. Вторичный и третичный гипотиреоз, обусловлен морфофункциональной незрелостью гипоталамо-гипофизарной системы и характеризуется изолированной недостаточностью тиреотропного гормона (ТТГ) или пангипопитуитаризмом, встречается не более чем у 3-4% больных с частотой 1:100000. Крайне редкой формой является наследственно обусловленная патология мембранных рецепторов, сопровождающаяся резистентностью тканей к тиреоидным гормонам - периферический ВГ. Существуют также семейные, аутосомно-рецессивно наследуемые формы ВГ, обусловленные дисгормоногенезом, сопровождающиеся врожденным зобом и встречающиеся с частотой 1:30000-50000. Кроме того, следует отметить, что симптоматически гипотиреоз может входить в состав ряда моногенных и хромосомных синдромов: синдромы Йохансон-Близзара, Пендреда, Хоффмана, Дауна, Шерешевского-Тернера.

Особой формой заболевания является транзиторный гипотиреоз, обусловленный природным дефицитом йода в регионе, патологией щитовидной железы у матери, задержкой внутриутробного развития, гипоксией, перинатальным поражением ЦНС и т.д. Транзиторный гипотиреоз носит временный характер и проходит спонтанно, однако даже непродолжительный дефицит тиреоидных гормонов неблагоприятно сказывается на развитии ребенка.

Популяционная частота. Частота первичного ВГ варьирует от 1:2000 у латиноамериканцев до 1:30000 у лиц негроидной расы и в среднем составляет 1:2000-1:7000. Встречаемость ВГ среди новорожденных Европы и Северной Америки составляет 1:4000-5000, в Японии - 1:60000-70000. Врожденный изолированный дефицит ТТГ встречается у 3-4% больных с частотой 1:100000.

Патогенез. В основе любой формы гипотиреоза лежит дефицит тиреоидных гормонов, который ведет к грубым нарушениям процессов роста и дифференцировки органов и систем организма, при этом больше других страдает центральная нервная система. Гипотироксинемия приводит к задержке процессов миелинезации нервных волокон, снижает накопление липидов и гликопротеидов в нервной ткани, что в конечном итоге вызывает морфофункциональные нарушения в мембранах нейронов и проводящих путях мозга.

Клиника. Клинические симптомы болезни сразу после рождения незначительны, неспецифичны или вообще отсутствуют, что может быть обусловлено:

1) защитным действием материнских тиреоидных гормонов;

2) нормальным уровнем Т3 на фоне сниженного уровня Т4.

Выраженность симптомов (если они есть) зависит от причины, тяжести и сроков возникновения гипотиреоза. Если явные симптомы отмечаются уже на первой неделе жизни, можно заподозрить тяжелый и продолжительный внутриутробный гипотиреоз.

Типичная клиническая картина ВГ у новорожденных, детей первого месяца жизни, когда крайне важно поставить диагноз, наблюдается всего в 10-15% случаев.

Наиболее типичными признаками заболевания в ранний постнатальный период являются:

· признаки незрелости при доношенной или переношенной беременности (примерно в 30% срок беременности более 40 недель);

· диспропорциональное телосложение, макросомия (массы тела при рождении более 3500г., что выше 50-й процентили, а окружность головы более 70-й процентили);

· безразличие к приему пищи и жидкости;

· бледное одутловатое лицо, иногда со слизистыми отеками, полуоткрытый рот, макроглоссия (широкий «распластанный» язык);

· низкий, грубый голос;

· плоская или впалая переносица, гипертелоризм;

· увеличение родничков (особенно малого), расхождение швов черепа;

· нарушенной пропорцией тела: длинное туловище, короткие ноги, костный возраст отстает от паспортного.

· кожа сухая, холодная, пятнистая (мраморная кожа);

· желтуха (желтуха новорожденных с прямой гипербилирубинемией или стойкая желтуха с непрямой гипербилирубинемией из-за недостаточности глюкуронилтрансферазы);

· выпяченный живот, пупочная грыжа;

· мышечная гипотония, замедление сухожильных рефлексов за счет фазы расслабления;

· слабовыраженный или отсутствующий сосательный рефлекс;

· быстрая утомляемость;

· вялость движений;

· локализованные отеки в виде плотных «подушечек» в надключичных ямках, тыльных поверхностях кистей, стоп;

· позднее отпадение пупочного канатика, плохая эпителизация пупочной ранки;

· позднее отхождение мекония, склонность к запорам

· галакторея, обусловленная повышением уровня пролактина.

Любой из симптомов встречается менее чем у 30% новорожденных с гипотиреозом.

Наиболее типичные клинические признаки врожденного гипотиреоза включены в шкалу Апгар, помогающую в раннем клиническом скрининге ВГ (таблица 5).

Таблица 5. Шкала Апгар для диагностики ВГ у новорожденных

Поиск по сайту: