АвтоАвтоматизацияАрхитектураАстрономияАудитБиологияБухгалтерияВоенное делоГенетикаГеографияГеологияГосударствоДомДругоеЖурналистика и СМИИзобретательствоИностранные языкиИнформатикаИскусствоИсторияКомпьютерыКулинарияКультураЛексикологияЛитератураЛогикаМаркетингМатематикаМашиностроениеМедицинаМенеджментМеталлы и СваркаМеханикаМузыкаНаселениеОбразованиеОхрана безопасности жизниОхрана ТрудаПедагогикаПолитикаПравоПриборостроениеПрограммированиеПроизводствоПромышленностьПсихологияРадиоРегилияСвязьСоциологияСпортСтандартизацияСтроительствоТехнологииТорговляТуризмФизикаФизиологияФилософияФинансыХимияХозяйствоЦеннообразованиеЧерчениеЭкологияЭконометрикаЭкономикаЭлектроникаЮриспунденкция

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТОК ПРИ ГИПОКСИИ

Читайте также:
  1. Блоки созревания иммунных клеток при первичных ИДС
  2. ВИДЫ ПОВРЕЖДЕНИЙ И ГИБЕЛИ КЛЕТОК. УНИВЕРСАЛЬНЫЙ ОТВЕТ КЛЕТКИ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ
  3. ВНУТРЕННЕЕ СТРОЕНИЕ КЛЕТОК ПРОКАРИОТ. ЭНДОСПОРЫ
  4. Возникновение клеток
  5. Генетические болезни соматических клеток
  6. Деление и воспроизводство клеток
  7. Деление клеток. Наследственные заболевания.
  8. Лекция № 13. Т- и В- лимфоциты. Рецепторы, субпопуляции. Кооперация клеток в иммунном ответе.
  9. Ловушка четвертая: повреждение основного инстинкта – последствие неволи
  10. МЕТОДЫ ГЕНЕТИКИ СОМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК
  11. Некроз — омертвение, отмирание клеток, части ткани или органа живого организма, сопровождающееся необратимым прекращением их жизнедеятельности.
  12. Опыт всегда выражен в терминах вашего происхождения, вашего прошлого: Ум клеток и первичное состояние без примитивизма 1 страница

Наиболее распространенными причинами повреждения клетки являются недостаток кислорода (гипоксия) или же, напротив, избыточное образование его радикалов (окислительный стресс) (см. раздел 3.2.1).

Недостаток кислорода приводит к снижению синтеза митохондриями АТФ из АДФ и ортофосфата. Недостаток АТФ делает невозможным функционирование многих систем клетки, для которых необходима затрата энергии в форме макроэргических связей АТФ. Именно энергетический голод, а не само по себе отсутствие кислорода приводит к нарушению функционирования клеток, а затем и к их повреждению. Но и наличие кислорода еще не означает полного благополучия. Дело не только в том, есть ли кислород в клетках, но еще и в том, на что он расходуется. Наряду с окислением субстратов тканевого дыхания, конечным этапом которого является перенос электронов на кислород в цепи переноса электронов в митохондриях, в клетках существуют и альтернативные пути восстановления кислорода, приводящие к появлению радикалов кислорода и липидов.

В нормальных условиях под влиянием фермента цитохромоксидазы происходит четырехэлектронное восстановление молекулы кислорода с образованием двух молекул воды. Но возможно и одноэлектронное восстановление кислорода промежуточными компонентами дыхательной цепи - убихинонами. В ходе этого процесса образуются супероксид анион (O*2-) - свободный радикал, содержащий неспаренный электрон.

Нормоксия и аноксия на уровне отдельной клетки. Кислородный конус. В опытах с изолированными митохондриями показано, что скорость потребления кислорода этими частицами при наличии субстратов дыхания практически постоянна при всех концентрациях кислорода - вплоть до самых низких, соответствующих напряжению кислорода pO2 = 1-2 мм рт.ст. Причина этого явления заключается в высоком сродстве к кислороду конечного переносчика электронов по дыхательной цепи - цитохромоксидазы. Поэтому отдельная клетка «выбирает» весь кислород из окружающей среды до конца, не испытывая кислородного голода в весьма широком интервале pO2 - от 70 до 1-2 мм рт.ст. Это приводит к формированию так называемого кислородного конуса в тканях. Схематически кислородный конус представлен на рис. 3-10. Для простоты кровеносный сосуд изображен в виде трубки постоянно-

Рис. 3-10. Кислородный конус в участке ткани

го диаметра, а ткань - в виде однородной структуры, состоящей из одинаковых клеток, поглощающих кислород с постоянной скоростью. Кровь, протекающая по кровеносному сосуду, непрерывно отдает его окружающим тканям, в результате чего содержание кислорода снижается вдоль сосуда по ходу тока крови.

С другой стороны, кислород, диффундирующий от сосуда в толщу ткани, поглощается клетками, так что его напряжение (pO2) снижается по мере удаления от кровеносного сосуда. Там, где оно падает до 1-2 мм рт.ст. (т.е. практически до нуля), клетки как бы оказываются в состоянии полной аноксии. Во всем слое ткани ближе этой границы они не испытывают кислородного дискомфорта, т.е. находятся в состоянии нормоксии. Очевидно, что чем ниже было исходное содержание кислорода в данном участке сосуда, тем тоньше слой ткани, полностью «выедающей» весь кислород. Иначе говоря, по ходу тока крови толщина слоя клеток в состоянии нормоксии сужается, образуя тем самым конус из нормально обеспеченных кислородом клеток. Протяженность конуса увеличивается с ускорением тока крови, а ширина его уменьшается с увеличением потребления кислорода клетками.

 

Таким образом, в ткани часть клеток находится в состоянии нормоксии, а часть - аноксии. Доля клеток, которые лишены кислорода, от общего числа клеток в ткани может служить количественной характеристикой степени гипоксии в ткани.

Как кровоток, так и потребление кислорода клетками могут изменяться во времени, так что одна и та же клетка может в одни моменты быть в состоянии аноксии, а в другие - нормоксии. Тогда можно говорить и о степени гипоксии для данной клетки, имея в виду ту часть времени, которую данная клетка провела в условиях отсутствия кислорода.

Митохондрии - главная мишень при гипоксическом повреждении клеток. Пребывание клеток в состоянии аноксии в течение 30-90 мин (для разных тканей) приводит к их повреждению. Ученых давно волновал вопрос, какие структуры клеток при этом повреждаются первыми, предопределяя последующую гибель всей клетки. Накопленный к настоящему времени экспериментальный материал позволяет утверждать, что такими структурами являются биоэнергетические станции клетки - митохондрии. О повреждении митохондрий при длительной гипоксии в ткани свидетельствует снижение дыхательного контроля и их кальцийаккумулирующей способности (емкости) (рис. 3-11).

Ионы кальция и активация фосфолипазы при аноксии. Как известно, фосфолипазы присутствуют практически во всех мембранных структурах клетки, включая митохондрии, лизосомы, плазматическую мембрану. Фосфолипазы катализируют гидролиз фосфолипидов, входящих в состав клеточных мембран. Особое внимание исследователи уделяют фосфолипазам А2 - группе липаз, основная функция которых состоит в удалении из мембраны поврежденных фосфолипидов путем высвобождения жирных кислот, подвергшихся пероксидации.

Фосфолипазы А2 являются Ca2+- и кальмодулинзависимыми ферментами и, следовательно, чувствительными к повышению концентрации кальция в цитоплазме. В мембранах фосфолипазы обычно находятся в малоактивном состоянии, поскольку активируются ионами кальция и ингибируются ионами магния, в то время как в цитоплазме поддерживается низкая концентрация кальция (10-7М и менее) и содержится относительно много ионов магния (около 10-3М). Увеличение проницаемости плазматической мембраны при повреждении клетки или, в некоторых клетках, при открывании кальциевых каналов, равно как и выключение ионных насосов за счет недостатка энергии в клетке, приводит

 

к увеличению концентрации кальция в цитоплазме. Повышение его концентрации до 10-6 М следует считать нормальным механизмом кальциевой регуляции внутриклеточных процессов, так как кальций является вторичным посредником при действии многих гормонов и медиаторов.

Умеренная активация фосфолипазы А2 - также нормальное физиологическое явление, поскольку служит первым звеном в цепи образования физиологически активных производных арахидоновой кислоты. Однако чрезмерное увеличение концентрации ионов кальция в цитоплазме и активация фосфолипазы приводят к усилению разрушения фосфолипидов мембран, потере мембранами их барьерных свойств и нарушению функционирования клеточных органелл и клетки в целом.

Повышение содержания кальция в цитоплазме, активацию фосфолипазы, ускорение оборота фосфолипидов с последующей гибелью клеток наблюдали в культуре кардиомиоцитов и гепатоцитов, инкубируемых в условиях аноксии. Аналогичные изменения гепатоцитов регистрировали при токсическом поражении печени четыреххлористым углеродом. Установлено, что хлорпромазин, угнетающий активацию фосфолипазы А2 комплексом Са2+-кальмодулин, защищает клетки от повреждающего действия гипоксии и цитотоксикантов, нарушающих внутриклеточный гомеостаз кальция.

В опытах с изолированными митохондриями было показано, что при инкубации этих органелл происходит их быстрое повреждение (за 15-20 мин при 37 °С), если в окружающей их среде нет кислорода и присутствуют ионы кальция в концентрациях, близких к 10-5 М, т.е. соизмеримых с концентрацией этих ионов в цитоплазме клеток в условии гипоксии.

Последовательность нарушений в клетке при гипоксии. В аэробных условиях ионов кальция вокруг митохондрий мало (10-6-10-7 М) и фосфолипаза А2 умеренно активна. При отсутствии кислорода исчезает электрический потенциал на мембране митохондрий, который удерживает ионы кальция в матриксе, и кальций выходит в цитоплазму. Связываясь с активным центром фосфолипазы А2 на наружной стороне внутренней мембраны митохондрий, ионы кальция активируют фермент. Гидролиз фосфолипидов приводит к потере мембраной ее барьерных свойств, и митохондрии теряют способность как к окислительному фосфорилированию, так и к закачиванию кальция в матрикс.

 

Последовательность изменений в клетке в результате прекращения доступа кислорода (аноксии) одинакова для самых различных тканей. Это показали опыты со срезами тканей, изолированными клетками и изолированными клеточными органеллами, в частности митохондриями. В клетках печени, находящихся в условиях аноксии при комнатной температуре, последовательность событий такова:

0-5 мин: снижение уровня АТФ в клетке в 2-4 раза, несмотря на активацию гликолиза;

5-15 мин: повышение концентрации Са2+ в цитоплазме клетки. Активация гидролитических ферментов, в том числе фосфолипазы А2 митохондрий. Содержание Са2+ в митохондриях повышается, так как они еще не повреждены;

15-30 мин: гидролиз митохондриальных фосфолипидов фосфолипазой А2 и нарушение барьерных свойств митохондриальной мембраны. Реоксигенация ткани на этой стадии приводит к активному набуханию митохондрий. Дыхательный контроль в митохондриях нарушен, окислительное фосфорилирование разобщено, способность митохондрий накапливать ионы кальция снижена;

30-60 мин: частичное восстановление функций митохондрий, временное повышение дыхательного контроля, способности накапливать кальций. Механизм компенсаторных процессов, приводящих к временному улучшению функций митохондрий, неизвестен, но связан с функцией клетки в целом, так как при анаэробной инкубации изолированных митохондрий это явление не наблюдается;

60-90 мин: необратимое повреждение митохондрий и полная гибель клеток.

При температуре тела человека все эти процессы протекают в 2-3 раза быстрее. Кроме того, в разных тканях они протекают с разной скоростью: быстрее всего в мозгу, медленнее - в печени, еще медленнее - в мышцах.


1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 |

Поиск по сайту:



Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Студалл.Орг (0.004 сек.)