АвтоАвтоматизацияАрхитектураАстрономияАудитБиологияБухгалтерияВоенное делоГенетикаГеографияГеологияГосударствоДомДругоеЖурналистика и СМИИзобретательствоИностранные языкиИнформатикаИскусствоИсторияКомпьютерыКулинарияКультураЛексикологияЛитератураЛогикаМаркетингМатематикаМашиностроениеМедицинаМенеджментМеталлы и СваркаМеханикаМузыкаНаселениеОбразованиеОхрана безопасности жизниОхрана ТрудаПедагогикаПолитикаПравоПриборостроениеПрограммированиеПроизводствоПромышленностьПсихологияРадиоРегилияСвязьСоциологияСпортСтандартизацияСтроительствоТехнологииТорговляТуризмФизикаФизиологияФилософияФинансыХимияХозяйствоЦеннообразованиеЧерчениеЭкологияЭконометрикаЭкономикаЭлектроникаЮриспунденкция

Небелковые антигены загружаются на не-HLA-антигенпредстав- ляющие молекулы CD1

Читайте также:
  1. X Показывать направляющие
  2. Базовые управляющие структуры структурного программирования
  3. ВАЛЮТНАЯ СИСТЕМА И ЕЕ СОСТАВЛЯЮЩИЕ
  4. Возможные составляющие элементы предоперационной подготовки.
  5. Выражение мощности через симметричные составляющие
  6. Глава 3. ЛИЦА, ОСУЩЕСТВЛЯЮЩИЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНУЮ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ
  7. Глава XIII. О составляющих Господа, и о влиянии их на наши составляющие
  8. Долгосрочные факторы, определяющие номинальный валютный курс
  9. Ее определяющие
  10. Завоеванные территории и населяющие их жители рассматривались Чингисханом как собственность
  11. Занятость и факторы определяющие специфику ее проявления.
  12. ЗДОРОВЫЙ ОБРАЗ ЖИЗНИ И ЕГО СОСТАВЛЯЮЩИЕ

В целом макрофаги и В-клетки вовлечены, соответственно, в Т-клеточный или гуморальный иммунный ответ по пути, опосредованному HLA II, а дендритные клетки двух типов способны к перекрестной презентации. Дендритная клетка типа 1 осуществляет процессинг эндогенных антигенов по пути с HLA I для запуска Т-клеточного ответа, а дендритная клетка типа 2 процессирует экзогенные антигены по пути с HLA II и включает В-клеточный ответ.

Вторая стадия иммунного ответа (распознавание антигена)протекает в течение нескольких часов. Однако при нарушениях клеточной миграции и межклеточных взаимодействий она может быть более длительной. Возможно, это приводит к замедлению всего иммунного ответа на патоген. Клиническими проявлениями этой стадии являются повышение температуры тела, мышечная слабость, снижение аппетита и сонливость. По большей части они обусловлены системными эффектами цитокинов (см. ниже).

Для того чтобы мог стартовать специфический иммунный ответ на конкретный антиген, необходимо, чтобы Т- и В-лимфоциты соответствующего клона встретились с антигенпредставляющей клеткой. Некоторые антигены бактерий (T-независимые антигены) распознаются с помощью BCR B-клеток и не требуют помощи со стороны Т-хелперов. Большинство нативных антигенов (так называемых T-зависимых антигенов) полностью распознаются «наивными» CD4+ Th1 и CD8+ T-клетками (для включения Т-клеточного ответа или пути Th1),а также «нaивными» CD4+ Th2 (для включения гуморального ответа или пути Th2).Интересно, что для прайминга CD8+ Т-клеток необходимо участие CD4+ Th1.

Третья стадия (сигнальная трансдукция и активация лимфоцитов).Во время распознавания лимфоциты воспринимают три типа обязательных сигналов, один специфический и два неспецифических:

 

1. Aнтигенный пептид/HLA I или антигенный пептид/HLA II.

2. Цитокины.

3. Костимулирующие молекулы.

Антигенный пептид, загружаемый на HLA I или HLA II в результате процессинга, служит специфическим сигналом.Это одновременное «двойное» распознавание«своего» (белков HLA) и «несвоего» (антигена) было открыто нобелевскими лауреатами (1996) P.C. Doherty (Австралия, США) и R.M. Zinkernagel (Швейцария) и оказалось довольно универсальным явлением. Секретируемые цитокины и экспрессируемые костимулирующие молекулы являются двумя обязательными неспецифическими сигналами.Более того, для обеспечения надежного физического контакта клеток необходимо также взаимодействие таких адгезивных молекул, как LFA-1, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3.



Цитокиныиграют одну из ключевых ролей в неспецифической регуляции иммунного ответа. Т- и В-лимфоциты получают цитокиновые сигналы от антигенпредставляющих клеток, NK-клеток,

тучных клеток и др. Обратный сигнал от лимфоцитов, например секретируемый IFN-γ, способствует реэкспрессии HLA I/HLA II на антигенпредставляющих клетках. Цитокины, действующие на ранних стадиях иммунного ответа, могут быть разделены на две группы в зависимости от его направления:

1. Th1-цитокины: IL-2, IL-12, IL-18, IFN-γ, TNF-α/β (для пути Т-хелперов типа 1).

2. Th2-цитокины: IL-4, IL-13 (для пути Т-хелперов типа 2). Однако на следующих стадиях иммунного ответа (клональная

экспансия, созревание эффекторов, переключение синтеза изотипов антител) в процесс вовлекаются другие цитокины.

Костимулирующие молекулытакже играют важную роль в неспецифической регуляции иммунного ответа (табл. 7-2).

Таблица 7-2.Костимулирующие молекулы при иммунном ответе

 

 

Клетка Молекула Функция
Антигенпредставляющие клетки B7.1, B7.2 Лиганды для CD28, CTLA-4
Т-хелпер 1 CD28 CTLA-4 (CD152) Активационный сигнал Ингибирующий сигнал
Т-хелпер 2 CD28 CTLA-4 (CD152) Ингибирующий сигнал Активационный сигнал
В-лимфоцит CD40 CD22 Активационный сигнал на переключение синтеза различных классов антител Ингибирующий сигнал

Активация клетокявляется результатом сигнальной трансдукции, которая осуществляется серией сложных внутриклеточных реакций. После распознавания первоначально происходит активация связанных с корецепторами и молекулами CD3 (на Т-клетках) или CD79 (на В-клетках) тирозинкиназ нескольких семейств (Lck, Fyn, Blk, Btk, Lyn, Zap70, Syk и др.), затем через посредничество адаптерных белков включаются сигнальные пути. Один из них связан с активацией фосфолипазы Cγ, образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерола, активацией протеинкиназы С и мобилизацией внутриклеточного Ca2+, с транскрипцией гена IL-2. Данный цитокин является ключевым ростовым фактором для лимфоцитов в иммунном ответе. Второй сигнальный путь связан

с обменом арахидоновой кислоты и приводит к транскрипции генов структурных белков, необходимых для осуществления митозов клеток.

Четвертая (клональная экспансия лимфоцитов) и пятая (созревание эффекторных лимфоцитов и клеток памяти) стадии иммунного ответа.Клональная экспансия представляет собой пролиферацию активированных лимфоцитов, которая протекает в периферических органах иммунной системы. Пролиферирующие В-лимфоциты образуют вторичные фолликулы в лимфатических узлах (центробластная стадия),при этом размножение клеток регулируется рядом цитокинов: IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-14, IFN-γ, TNF и др. В последующем центробласты начинают превращаться в центроциты, которые мигрируют на периферию фолликулов (центроцитарная стадия).В этот момент клетки вступают в период соматических гипермутаций, который является своеобразным способом селекции нужной специфичности BCR. Происходит позитивный отбор клеток с высокоспецифичным BCR и негативный отбор В-лимфоцитов с низкоспецифичным рецептором. В процессе созреванияВ-клетки претерпевают морфологические изменения (плазмобласт (иммунобласт) - проплазмоцит (лимфоплазмоидная клетка) - плазмоцит) и мигрируют в костный мозг и MALT для синтеза антител различных классов. Синтез ранних антител (IgM) регистрируется уже к концу первых суток клинического инфекционного эпизода, а высокоспецифических IgG - на 5-7 сутки.

 

Клональная экспансия и созревание Т-клеток протекают в паракортикальных зонах лимфатических узлов и периартериолярных пространствах селезенки. Распознавшие антиген клетки вступают в пролиферацию и превращаются в лимфобласты. Клоны CD8+ T-клеток нарастают быстро, а клоны CD4+ Т-лимфоцитов - более медленно. В целом, клональная экспансия и дифференцировка регулируются разными цитокинами (IL-2, IL-7, IL-9, IL-12, IL-15, IFN-γ, TNF и др.) и адгезивными молекулами. В процессе дифференцировки значительно изменяется фенотип Т-лимфоцитов, но, в отличие от В-лимфоцитов, они не меняются морфологически.

Характерным клиническим эквивалентом стадий клональной экспансии и дифференцировки является увеличение периферических лимфатических узлов, миндалин, видимых лимфатических фолликулов и селезенки. Можно наблюдать эти симптомы при респираторной, урогенитальной или значительной системной инфекциях.

В процессе иммунного ответа наряду с эффекторными клетками формируются Т- и В-клетки памяти. В отличие от эффекторных лимфоцитов с небольшими сроками жизни, клетки памяти остаются жизнеспособными в течение длительного времени (пожизненно). Существуют CD4+ и CD8+ T-клетки памяти, В-клетки памяти и долгоживущие плазматические клетки. В отличие от наивных Т-лимфоцитов Т-клетки памяти характеризуются фенотипом CD45RO+, CD44hi, быстрым HLA-независимым циклом и способностью секретировать большие количества цитокинов. Долгоживущие плазматические клетки обеспечивают дополнительный механизм поддержания синтеза иммуноглобулинов без дополнительной антигенной стимуляции в течение 1,5 лет.

Вторичный иммунный ответ протекает в ускоренном режиме за счет клеток памяти (рис. 7-3). Появление IgM в сыворотке крови часто указывает на «свежую» инфекцию или реактивацию персистирующего патогена, а синтез IgG соответствует наличию иммунной памяти к однажды перенесенной инфекции. При таком ускоренном синтезе IgG клинические проявления инфекционной болезни обычно отсутствуют.

 

Рис. 7-3.Первичный и вторичный гуморальный ответ. В первом случае нарастание IgG отстает от нарастания IgM, при этом, поскольку IgM является низкоспецифичным по отношению к патогену, отмечаются все симптомы инфекционного заболевания (выделено серым). При вторичном ответе патоген связывается сразу высокоспецифичными антителами класса IgG, поэтому клинических проявлений болезни нет. По горизонтали - время (сутки); по вертикали - содержание иммуноглобулинов (г/л)

Шестая стадия иммунного ответа (эффекторная активность).Конечной стадией как гуморального, так и клеточного иммунного ответа является деструкция антигена, которая осуществляется с привлечением неспецифических факторов врожденного иммунитета. Известны следующие эффекторные механизмы деструкции антигена.

При иммунном ответе гуморального типа:

1. Простая нейтрализация антигена антителамипри образовании иммунных комплексов «антиген + антитело» (АГ+АТ).

2. Комплементзависимый лизис антигена, связанного с антителом.Иммунные комплексы АГ+АТ, фиксированные на поверхности клеток-мишеней, присоединяют и активируют комплемент по классическому пути.

3. Фагоцитоз растворимых иммунных комплексовАГ+АТ с последующим их расщеплением в лизосомах фагоцитов.

4. Антителозависимая клеточная цитотоксичность(АЗКЦ). Реализуется путем разрушения клетками-киллерами (К-клетками) покрытых антителами (IgG) клеток-мишеней через присоединение к Fc-фрагменту IgG. Такими К-киллерами могут быть гранулоциты, макрофаги, тромбоциты, NK-клетки (натуральные киллеры).

При иммунном ответе клеточного типа:

1. Цитолиз и апоптоз клеток-мишеней.Цитотоксические Т-лимфоциты лизируют клетки-мишени с помощью белков - перфоринов. Перфорины - мономерные белки, способные встраивать в клеточную мембрану клетки-мишени и при полимеризации в присутствии Са2+ образовывать в ней каналы (поры), повышая тем самым ее проницаемость для Na+ и воды. В результате клетка-мишень набухает, происходит разрыв ее мембраны и гибель (осмотический лизис). Наряду с этим через поры, образованные перфоринами, в клетку-мишень поступают секретируемые цитотоксическими лимфоцитами TNF-β (лимфотоксин) и гранзимы (сериновые протеазы), запускающие механизм естественной клеточной гибели (перфорин-гранзимовый путь апоптоза). При этом сами цитотоксические Т-лимфоциты за счет синтеза специфических эндогенных ингибиторов сериновых протеаз нечувствительны к воздействию гранзимов. Реализация цитотоксичности Т-лимфоцитов может быть связана также с синтезом IFN-γ (ингибирует репликацию вирусов, активирует экспрессию HLA I/II и процесс распознавания вирусов и вирусинфицированных клеток Т-лимфоцитами) и индукцией рецепторзависимого апоптоза. Его развитие обусловливается лиганд-

 

рецепторным взаимодействием между Fas-рецептором (CD95), экспрессируемым клеткой-мишенью, и Fas-лигандом (Fas-L) Т-киллера либо посредством секреции Т-киллером TNF-α, активирующего TNF-R-ассоциированный домен смерти (TRADD - TNF-R-associated death domain) при связывании со специфическим рецептором TNF-R1 на клетке-мишени. Кроме того, проапоптотическое действие цитотоксических лимфоцитов может быть опосредовано увеличением проницаемости митохондриальных мембран клеток-мишеней, снижением трансмембранного потенциала митохондрий и выходом в цитоплазму клеток различных апоптогенных факторов, например цитохрома С и апоптозиндуцирующего фактора (AIF - apoptosis induced factor), активирующих каспазы (цистеиновые протеазы). Процедура апоптоза включает фрагментацию ДНК, конденсацию хроматина, блеббинг (образование вздутий - пузырей) мембраны, сокращение клетки, ее дезорганизацию и упаковку в апоптотические тельца. На поверхности апоптотирующих клеток экспрессируются молекулы, распознаваемые фагоцитами (фосфосерин, тромбоспондин, десиалированные мембранные гликоконъюгаты). За счет этого апоптотические клетки и тельца подвергаются фагоцитозу и разрушению лизосомальными факторами фагоцитов.

2. CD4+ Т-лимфоциты, ответственные за гиперчувствительность замедленного типа,с помощью секретируемых цитокинов (прежде всего IFN-γ) инициируют миграцию макрофагов и нейтрофилов в очаг иммунного воспаления и их активацию в очаге. Активированные макрофаги и нейтрофилы разрушают клетки-мишени путем фагоцитоза.


1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 |


Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Студалл.Орг (0.006 сек.)